急性髓系白血?。ˋML）患者的治療效果一直差強(qiáng)人意。根據(jù)既往研究，年齡＜65歲AML患者的5年總生存（OS）率約為45%，≥65歲AML患者的5年OS率僅有約6%，而臨床上，超過70%的AML患者疾病診斷年齡＞60歲。老年AML患者如此差的預(yù)后，主要是由于其多有高危細(xì)胞遺傳學(xué)和（或）分子學(xué)異常[例如復(fù)雜核型、Fms樣酪氨酸激酶3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（FLT3-ITD）突變等]，對(duì)常規(guī)化療藥物不敏感；另外，老年AML患者常伴有多種合并癥如糖尿病、心臟病和腎病等，其對(duì)化療的耐受性較差，不能接受足量及（或）足療程的化療。如何改善老年AML患者的生存是當(dāng)前血液病治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。

　　雖然在誘導(dǎo)和（或）強(qiáng)化鞏固治療后給予較小劑量的維持治療已經(jīng)是急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）和多發(fā)性骨髓瘤（MM）等血液腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療，但維持治療在AML中的治療價(jià)值卻一直存在爭(zhēng)議，治療方案也懸而未決。早期臨床試驗(yàn)中，無論是干擾素（IFNα）、白介素（IL-2）或卡介苗（BCG）等免疫治療，還是小劑量化療的維持治療都沒有顯著提高AML患者的生存。目前靶向小分子藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞疫苗、多肽疫苗及低甲基化藥物等作為維持治療方案的數(shù)項(xiàng)研究均正在開展。

　　近期法國一項(xiàng)研究顯示，雄激素（諾乙雄龍，norethandrolone）持續(xù)2年的維持治療可以顯著地提高老年AML（≥60歲）患者的5年無病生存（DFS）率、無事件生存（EFS）率和OS率，且未觀察到治療毒性的增加。文章于2016年10月24日在線發(fā)表于美國《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JClinOncol，JCO）。

　　研究在2002年6月至2005年1月期間，共納入法國29所醫(yī)療中心共330例、年齡≥60歲、未經(jīng)治療、形態(tài)學(xué)符合法、美、英三國聯(lián)合提出的急性白血病分類法（FrenchAmericanBritishclassification）定義的AML患者（骨髓白血病細(xì)胞≥20%）。隨后通過美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分，將分?jǐn)?shù)>2的5例患者排除，研究的治療方案如下所示。

　　從誘導(dǎo)化療開始到數(shù)據(jù)分析時(shí)，所有患者的平均隨訪時(shí)間為1.2年；而對(duì)于到最后報(bào)告時(shí)仍存活的患者，平均隨訪時(shí)間為4.6年。治療結(jié)束時(shí)，共有230例（諾乙雄龍組111例，非諾乙雄龍組119例）患者達(dá)到CR。諾乙雄龍組及非諾乙雄龍組的5年DFS率、EFS率及OS率分別如下圖（圖1）所示。

　　多變量分析顯示，諾乙雄龍組及非諾乙雄龍組分別有72%及78%的患者，在診斷時(shí)白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)＜30×109/L。對(duì)于這部分患者，諾乙雄龍組較非諾乙雄龍組的5年DFS率及5年EFS率有顯著提高。另一方面，對(duì)于WBC計(jì)數(shù)≥30×109/L的患者，諾乙雄龍組與非諾乙雄龍組相比，在5年DFS率及5年EFS率方面，并無獲益增加。

　　看到該研究，我非常驚訝，研究者為何會(huì)選擇雄激素進(jìn)行AML的維持治療？眾所周知，雄激素是一種臨床上被廣泛使用的同化激素。在血液治療領(lǐng)域，雄激素主要被用于治療骨髓衰竭性疾病（例如再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征）和免疫性血細(xì)胞減少（例如免疫性血小板減少癥）。普遍認(rèn)為，雄激素可以起到促進(jìn)造血合成的作用。同時(shí)，近期的研究還顯示雄激素可以通過修飾端粒酶活性起到延長端粒長度的作用。但是，雄激素的抗白血病作用機(jī)制研究以及其在白血病治療領(lǐng)域的臨床應(yīng)用都非常少。雄激素是否直接有抗白血病效應(yīng)？還是其能促進(jìn)正常造血？這些問題都尚未找到答案。同期評(píng)述也推測(cè)，雄激素可能通過對(duì)造血干細(xì)胞正常造血發(fā)生影響而非通過直接的抗白血病效應(yīng)而獲得維持治療的獲益。

　　另外，研究入組的患者雖然都是≥60歲的老年初治AML患者，但是研究入組要求患者有著較好的體能評(píng)分（ECOG≤2分），同時(shí)不能合并心肝腎異常。因此，研究入組的是一般情況最好的一組老年AML患者，事實(shí)上這部分患者可能只占老年患者的1/3甚至更少。因此，研究結(jié)論很難推廣應(yīng)用到所有的老年AML人群。同樣，本研究所采用的誘導(dǎo)方案為：標(biāo)準(zhǔn)的去甲氧基柔紅霉素＋阿糖胞苷（IDA）（5＋7）基礎(chǔ)上聯(lián)合洛莫斯?。?00mg/m2，d1），1療程誘導(dǎo)化療后患者的CR率高達(dá)70.7%；之后還序貫給予了6個(gè)療程的IDA/甲氨蝶呤（MTX）＋巰嘌呤（6MP）方案鞏固。事實(shí)上，如此大強(qiáng)度的誘導(dǎo)鞏固治療方案也很難應(yīng)用于大部分的老年AML患者。

　　個(gè)人認(rèn)為，老年AML治療的未來發(fā)展的重點(diǎn)在于建立基于綜合危險(xiǎn)分層的個(gè)體化治療策略。老年AML的綜合危險(xiǎn)分層應(yīng)該包含：年齡、老年綜合評(píng)估（CGA）、腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)改變等?；谠撐ｋU(xiǎn)分層，對(duì)于高齡、衰弱的高?；颊卟扇」孟⒅С种委?；對(duì)于較年輕、健康、低?；颊卟扇》e極的強(qiáng)化誘導(dǎo)和（或）鞏固，甚至序貫造血干細(xì)胞移植的治療；對(duì)于部分有特殊分子學(xué)改變的患者，可以加用靶向藥物，例如采用PCK412抑制劑（midostaurin）治療伴有FLT3-ITD突變的AML患者。而對(duì)于AML維持治療可能的獲益人群、維持治療的藥物選擇以及維持治療的持續(xù)時(shí)間等，未來仍需要更多的研究去探索。

　　另外，研究者對(duì)于諾乙雄龍這一藥物的選擇，也值得商榷。正如美國哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心尤爾契奇（JosephG.Jurcic）教授在11月14日在線發(fā)表于JCO的述評(píng)中指出，目前全球范圍內(nèi)，諾乙雄龍僅在法國、瑞士和澳大利亞可用。美國于上世紀(jì)80年代將其從市場(chǎng)上召回主要就是出于對(duì)其肝臟毒性的忌憚。另外，諾乙雄龍可能引起的腎臟、心血管疾病，以及男性乳房發(fā)育癥和女性出現(xiàn)男性化體征這些問題，也都值得警惕。