【Cell子刊揭示細(xì)胞代謝與癌癥擴(kuò)散的關(guān)聯(lián)】

　　VIB和魯汶大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)癌癥擴(kuò)散的關(guān)鍵因子。MassimilianoMazzone教授領(lǐng)導(dǎo)的研究顯示，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的代謝可以阻止癌癥擴(kuò)散。這項(xiàng)研究最近發(fā)表在CellMetabolism雜志上。

　　巨噬細(xì)胞是一類攻擊外來(lái)微生物和去除有害物質(zhì)的白細(xì)胞，是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要部分。不過(guò)，巨噬細(xì)胞也會(huì)在癌癥中起負(fù)面作用。舉例來(lái)說(shuō)，腫瘤含有許多對(duì)血管生成起決定性作用的特殊巨噬細(xì)胞。腫瘤的這些血管往往比較混亂，存在功能障礙。癌細(xì)胞更容易逃出血管，進(jìn)入血流去侵襲其他器官。

　　研究人員嘗試通過(guò)改變代謝來(lái)影響巨噬細(xì)胞的功能。他們阻斷了巨噬細(xì)胞的REDD1基因，發(fā)現(xiàn)這能刺激巨噬細(xì)胞的糖酵解。巨噬細(xì)胞搶走血管生成細(xì)胞的葡萄糖，使血管結(jié)構(gòu)更緊密，阻止癌細(xì)胞擴(kuò)散到其他器官。

　　“在腫瘤中，葡萄糖過(guò)量會(huì)導(dǎo)致生成血管的細(xì)胞失控。它們會(huì)快速形成混亂、不規(guī)則的血管網(wǎng)絡(luò)，這種網(wǎng)絡(luò)是癌癥所特有的，”Mazzone教授說(shuō)。“我們改變了巨噬細(xì)胞的代謝，使巨噬細(xì)胞與腫瘤血管展開(kāi)‘葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)’。巨噬細(xì)胞搶走血管細(xì)胞的葡萄糖，使其不再處于過(guò)度激活狀態(tài)，促使腫瘤周?chē)纬梢?guī)則而牢固的血管屏障，防止癌細(xì)胞逃到血液中去侵襲其他器官。”

　　癌癥藥物mTOR抑制劑被人們用來(lái)減少腫瘤生長(zhǎng)。“這些mTOR抑制劑只對(duì)部分患者有效。我們?cè)谛∈笱芯恐邪l(fā)現(xiàn)，這些藥物可能阻礙巨噬細(xì)胞的糖酵解，由此推動(dòng)癌癥擴(kuò)散。我們希望根據(jù)自己的發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)那些抵抗mTOR抑制劑的人。”

　　磷酸果糖激酶1（PFK1）是糖酵解的“看門(mén)人”，負(fù)責(zé)催化糖酵解通路的關(guān)鍵步驟。代謝產(chǎn)物和激素信號(hào)能通過(guò)激活和抑制PFK1，對(duì)糖酵解進(jìn)行調(diào)節(jié)，滿足細(xì)胞的能量需求。加州大學(xué)和哥倫比亞大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)首次獲得了哺乳動(dòng)物PFK1四聚體的高分辨率結(jié)構(gòu)。研究指出，靶標(biāo)PFK1活性進(jìn)行治療，有望控制在疾病中失調(diào)的糖酵解。

　　腫瘤生長(zhǎng)需要癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）為其提供關(guān)鍵的代謝物。這些細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷代謝重編程以支持糖酵解。然而，人們對(duì)這一改變的分子機(jī)制還知之甚少。上海交通大學(xué)和美國(guó)肯塔基大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，IDH3α下調(diào)是CAF的關(guān)鍵代謝重編程開(kāi)關(guān)，能夠使其從氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒狻?/p>

　　癌細(xì)胞主要通過(guò)消耗葡萄糖維持自己的瘋狂增殖?？茖W(xué)家們一直以為，癌細(xì)胞的組成材料大多來(lái)自于葡萄糖。MIT的研究人員最近發(fā)現(xiàn)，雖然癌細(xì)胞消耗的氨基酸比較少，但它們才是癌細(xì)胞的最大材料源。這項(xiàng)研究發(fā)表在三月七日的DevelopmentalCell雜志上。

　　【上海交大Cell子刊發(fā)表癌癥代謝新成果】

　　代謝重編程對(duì)于癌癥的發(fā)生和發(fā)展具有重要意義。Warburg在20世紀(jì)初就提出，快速增殖的癌細(xì)胞以“有氧糖酵解”為主要的產(chǎn)能方式。目前，這一觀點(diǎn)已經(jīng)在不同類型的腫瘤中得到證實(shí)，為腫瘤糖代謝研究奠定了基礎(chǔ)。高速率的糖酵解能夠幫助腫瘤應(yīng)對(duì)缺氧等環(huán)境條件，增強(qiáng)腫瘤的惡性潛能。

　　腫瘤生長(zhǎng)需要癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）為其提供關(guān)鍵的代謝物。這些細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷代謝重編程以支持糖酵解。然而，人們對(duì)這一改變的分子機(jī)制還知之甚少。

　　上海交通大學(xué)和美國(guó)肯塔基大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)日前發(fā)現(xiàn)，IDH3α下調(diào)是CAF的關(guān)鍵代謝重編程開(kāi)關(guān)，能夠使其從氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒?。這一成果發(fā)表在二月二十六日的CellReports雜志上，文章的通訊作者是上海交大醫(yī)學(xué)院的糜軍（JunMi）和肯塔基大學(xué)的周斌華（BinhuaP.Zhou）。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)，TGF-β1或PDGF誘導(dǎo)的CAF會(huì)轉(zhuǎn)向糖酵解，而異檸檬酸脫氫酶IDH3α（isocitratedehydrogenase3α）下調(diào)是這一轉(zhuǎn)變的重要標(biāo)志。此外，在CAF形成過(guò)程中，miR-424下調(diào)IDH3α。進(jìn)一步研究顯示，IDH3α下調(diào)減少了α-酮戊二酸的有效水平，導(dǎo)致PHD2抑制和HIF-1α穩(wěn)定化。HIF-1α累積會(huì)增加葡萄糖攝取，上調(diào)糖酵解酶在常氧條件下的表達(dá)，并由此促進(jìn)糖酵解。另一方面，HIF-1α累積還通過(guò)上調(diào)NDUFA4L2抑制氧化磷酸化。

　　在腫瘤樣本的CAF中，IDH3α水平普遍比較低。而過(guò)表達(dá)IDH3α能阻止成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為CAF。這項(xiàng)研究表明，IDH3α是CAF的一個(gè)關(guān)鍵代謝開(kāi)關(guān)。

　　【Cell子刊：不知疲倦的癌細(xì)胞】

　　賓夕法尼亞大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，癌基因Myc會(huì)擾亂細(xì)胞的生物鐘和代謝。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行癌癥治療，可以減輕副作用和增強(qiáng)治療效果。相關(guān)論文發(fā)表在CellMetabolism雜志上。

　　這項(xiàng)研究表明，MYC能結(jié)合到關(guān)鍵基因的啟動(dòng)子區(qū)域，改變細(xì)胞的代謝和晝夜節(jié)律。這種蛋白具有雙重功能，不僅在代謝通路中起作用，還能抑制BMAL1的抑癌效果。

　　“MYC癌細(xì)胞的節(jié)律性振蕩發(fā)生改變，是因?yàn)榈鞍識(shí)EV-ERBα的表達(dá)水平被上調(diào)，這類癌癥應(yīng)該很適合采取時(shí)間療法（chronotherapy），”文章第一作者BrianAltman博士說(shuō)。“我們的工作將癌細(xì)胞代謝與癌癥時(shí)間療法關(guān)聯(lián)起來(lái)。”癌癥時(shí)間療法的理論基礎(chǔ)是，在正確的時(shí)間進(jìn)行治療，可以有效殺死癌細(xì)胞，同時(shí)減少對(duì)正常細(xì)胞的副作用。

　　已知CLOCK-BMAL1二聚體是生物鐘的重要調(diào)控子，而MYC在基因組中的結(jié)合位點(diǎn)與CLOCK-BMAL1相同。因此研究人員推測(cè)，癌細(xì)胞中的MYC異常表達(dá)可能會(huì)影響到生物鐘。

　　他們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，MYC異常表達(dá)會(huì)提高REV-ERBα的表達(dá)，進(jìn)而影響B(tài)MAL1和生物鐘。降低REV-ERBα的表達(dá)水平，可以部分恢復(fù)這些癌細(xì)胞中的節(jié)律性振蕩。此外，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中，高水平REV-ERBα和低水平BMAL1都與預(yù)后差有關(guān)。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中重新表達(dá)BMAL1，能夠抑制這些癌細(xì)胞的復(fù)制能力。

　　研究顯示，MYC對(duì)葡萄糖代謝的振蕩和谷氨酰胺的消耗也有很大的影響。葡萄糖和谷氨酰胺都是細(xì)胞中的基礎(chǔ)代謝分子。研究人員建立了骨肉瘤細(xì)胞系，并且在其中分析了MYC和代謝的互作。細(xì)胞系的葡萄糖通路原本存在正常的節(jié)律性振蕩，但MYC增多之后這種振蕩就消失了，細(xì)胞的葡萄糖攝取速度大大增加。

　　“這項(xiàng)研究有助于更好的理解癌細(xì)胞如何有效維持快速?gòu)?fù)制，”Hsieh說(shuō)。癌細(xì)胞獨(dú)特的代謝譜為人們提供了癌癥治療的重要線索：當(dāng)正常細(xì)胞休息而癌細(xì)胞還在沒(méi)日沒(méi)夜地工作時(shí)，癌癥治療可以起到事半功倍的效果，對(duì)正常細(xì)胞的毒性也大大降低。