【新聞事件】：這一期的《自然醫(yī)藥》雜志發(fā)表了哈佛大學(xué)小組的一篇文章，報(bào)道他們新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)小鼠減肥藥物，天然產(chǎn)物Withaferin。他們通過(guò)一個(gè)新穎的篩選方法找到這個(gè)化合物，然后進(jìn)行了系統(tǒng)的鑒定。Withaferin似乎通過(guò)調(diào)控下丘腦功能而降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而增加瘦素（leptin）敏感度。這個(gè)化合物三周降低瘦素水平較高的DIO小鼠20-25%體重，而對(duì)瘦素水平較低的正常小鼠和其它肥胖模型如Ob/Ob、db/db小鼠體重?zé)o顯著影響。不僅降低DIO小鼠食物攝入和體重，這個(gè)化合物還改善血糖代謝、增加能量支出。似乎是個(gè)非常理想的減肥藥，而瘦素增敏也是一個(gè)非常合理的調(diào)控機(jī)制。但有一個(gè)重要問題，這個(gè)化合物的分子靶點(diǎn)未知。這是否是個(gè)值得繼續(xù)投入的減肥項(xiàng)目呢？

　　【藥源解析】：瘦素是和胰島素同樣重要的能量代謝激素，瘦素水平低時(shí)脂肪合成增加。所以發(fā)現(xiàn)瘦素時(shí)以為注射這個(gè)激素可以減肥（因此得名），但后來(lái)發(fā)現(xiàn)除了獲得性一般化脂肪萎縮癥等極端情況（現(xiàn)在有一批準(zhǔn)藥物Metreleptin，Myalept）注射瘦素并無(wú)減肥功能。因?yàn)槎鄶?shù)肥胖人群不是瘦素分泌不夠，而是已經(jīng)很多，但肌體耐受嚴(yán)重。多數(shù)糖尿病病人對(duì)注射胰島素有應(yīng)答，但顯然瘦素耐受比胰島素耐受更難以克服。

　　分子機(jī)理在新藥開發(fā)中是非常重要的，尤其是對(duì)減肥這種對(duì)安全性要求極高的藥物。首先這個(gè)未知靶標(biāo)可能在小鼠和在人體的功能不同。雖然Withaferin對(duì)小鼠療效很好，但如果其分子靶標(biāo)在人體不存在、或功能不同，那么進(jìn)入臨床后或者Withaferin不能顯示活性、或者顯示小鼠中沒有的毒性。這是一個(gè)不到上市就一直存在的風(fēng)險(xiǎn)，可以算是高度后置風(fēng)險(xiǎn)。最近另一個(gè)減肥效果很好的藥物beloranib因?yàn)樵谌谂R床造成兩例患者死亡已經(jīng)令其廠家Zafgen幾乎破產(chǎn)，而Beloranib還有一個(gè)勉強(qiáng)的靶點(diǎn)（metAP2）。

　　不同動(dòng)物同一蛋白的結(jié)構(gòu)可能有區(qū)別，所以在小鼠很有效的藥物到人可能效果差很多。如果不知分子靶點(diǎn)則無(wú)法用現(xiàn)在常用的基因敲出技術(shù)研究徹底抑制這個(gè)靶點(diǎn)的危害與收益，也無(wú)法比較人體基因?qū)W的結(jié)果考察在人體抑制這個(gè)靶點(diǎn)是否有可能減肥。靶點(diǎn)未知對(duì)臨床試驗(yàn)的有目標(biāo)招募病人、選擇準(zhǔn)確劑量也不利。減肥藥的開發(fā)失敗率已經(jīng)很高，靶點(diǎn)未知只會(huì)繼續(xù)降低成功率。

　　機(jī)理不清的減肥藥時(shí)不常能碰到，事實(shí)上實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體重下降是一個(gè)常見的毒性信號(hào)，所以有經(jīng)驗(yàn)的人會(huì)說(shuō)如果靶點(diǎn)未知你必須假設(shè)這是個(gè)不能成藥靶點(diǎn)。當(dāng)然并不是說(shuō)靶點(diǎn)未知都不能成藥，只是風(fēng)險(xiǎn)太大。有人說(shuō)富馬酸二甲酯也機(jī)理未知，不一樣一年賣幾十億？非零幾率不等于可接受幾率，結(jié)果也不一定說(shuō)明過(guò)程的合理性。一個(gè)極端的例子是買彩券，少數(shù)幸運(yùn)中獎(jiǎng)不能證明買彩券是個(gè)有效的投資方式。

　　所以Withaferin是個(gè)有趣的先導(dǎo)物，他們的篩選平臺(tái)也很有價(jià)值（尋找和另一個(gè)瘦素增敏劑Celastrol對(duì)基因組表達(dá)影響相似的化合物），但任何企業(yè)如果想繼續(xù)優(yōu)化這個(gè)先導(dǎo)物必須首先找到其分子靶點(diǎn)。如果這個(gè)靶點(diǎn)沒有過(guò)分已知風(fēng)險(xiǎn)，則可能成為一個(gè)新藥項(xiàng)目。幸運(yùn)的是現(xiàn)在這種技術(shù)很多，只是還在做減肥藥的企業(yè)已經(jīng)不多了。