埃博拉病毒（Ebolavirus，EBOV）導(dǎo)致的致命性感染近年來頻頻爆發(fā)，西非的埃博拉疫情造成大量感染者死亡。目前尚無獲得批準(zhǔn)的治療藥物或疫苗來有效的對抗EBOV。自2013年以來，科學(xué)家們通過對大量的小分子化合物和已上市藥物進(jìn)行小鼠體外模型試驗(yàn)和計算機(jī)虛擬篩選，以尋找抗EBOV的化合物。在2013年，Johansen,L.M.等人通過對一系列選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，包括抗癌藥物托瑞米芬（toremifene），發(fā)現(xiàn)它們有潛在的EBOV病毒抑制作用，但他們并沒有闡明這其中的作用機(jī)制1-4。

　　最近，牛津大學(xué)的DavidI.Stuart等研究者們以EBOV外膜糖蛋白（GP）為研究對象，發(fā)現(xiàn)托瑞米芬可以結(jié)合GP并降低其穩(wěn)定性，從而阻斷病毒與內(nèi)體膜的融合，起到抗病毒的效果。他們還解析了GP蛋白、GP蛋白與托瑞米芬以及布洛芬（ibuprofen）復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，闡明了托瑞米芬的可能作用機(jī)制。

　　EBOV外膜有一個三聚糖蛋白（GP，被furin蛋白剪切成GP1和GP2兩個亞基），單獨(dú)負(fù)責(zé)附著宿主細(xì)胞、內(nèi)核入口和膜的融合。因此，GP是研發(fā)抗病毒藥物的首要靶點(diǎn)。研究人員利用重組EBOV外膜糖蛋白（GP），通過蛋白熱轉(zhuǎn)移方法，測試了9種化合物是否與蛋白直接結(jié)合。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，托瑞米芬劑量為100μM，pH值為5.2時，能將EBOVGP融化溫度（Tm）顯著降低14℃。這和以前報道的抑制劑降低蛋白融化溫度會增加蛋白結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性的研究結(jié)果相反5。相比之下，布洛芬表現(xiàn)為僅有一個很臨界的效果（Tm降低值小于2℃），缺乏潛在的病毒抑制作用。

　　研究者還首次報道了沒有配體的EBOVGP蛋白以及GP與托瑞米芬以及布洛芬（ibuprofen）復(fù)合物的高分辨晶體結(jié)構(gòu)。令人驚奇的是，托瑞米芬和布洛芬都結(jié)合在亞基GP1和GP2之間的一個空穴處，這個空穴位于一個巨大的隧道入口處，而這個大隧道可與其他類似的隧道連接。藥物與GP1和GP2的相互作用都是以疏水作用為主。在絲狀病毒中，與結(jié)合這些藥物有關(guān)的氨基酸殘基都高度保守，馬爾堡病毒（Marburgvirus，MARV）除外，這說明馬爾堡病毒很可能不會與這些藥物結(jié)合。

　　這一工作闡明了藥物對病毒的抑制機(jī)制，為研發(fā)更多抗EBOV藥物提供可行的方向。