2004版WHO泌尿與男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類的發(fā)行已有10年時間，隨著對腎臟腫瘤組織發(fā)生學(xué)和分子遺傳學(xué)研究的不斷深入，人們對已知的腎臟腫瘤有了新的認(rèn)識，許多新的腎腫瘤實(shí)體及其獨(dú)特的臨床病理特征也被廣泛認(rèn)知?；谶@些變化，新版WHO泌尿與男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類于2016年春季正式出版。本文就該版本腎臟腫瘤分類的主要變化予以解讀。

　　與舊版相比，2016版WHO腎臟腫瘤分類納入了6種新的腎細(xì)胞癌亞型，另有4種尚未充分認(rèn)識的腫瘤列為暫定的腎細(xì)胞癌亞型，并對某些原有類型腎腫瘤的認(rèn)識進(jìn)行了更新（表1）。腫瘤參照組織形態(tài)學(xué)、免疫表型、分子遺傳學(xué)特征和腎臟疾病背景等命名。神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)性腎癌現(xiàn)被認(rèn)為是一組異質(zhì)性腫瘤，包括了多種類型，如MiT家族易位性腎細(xì)胞癌等。因此新版WHO沒有單獨(dú)將其列為一類。但確實(shí)有一類嗜酸細(xì)胞性腎細(xì)胞癌發(fā)生于已有神經(jīng)母細(xì)胞瘤的患者，這類腎癌被列為暫定的腎細(xì)胞癌亞型。

　　一、腎細(xì)胞癌的預(yù)后指標(biāo)

　　腎細(xì)胞癌應(yīng)用最廣泛的是1982年發(fā)布的Fuhrman分級系統(tǒng)。雖然應(yīng)用廣泛，但該分級系統(tǒng)僅僅是基于對103例腎癌進(jìn)行分析的結(jié)果，其中只有85例獲得隨訪，而且沒有考慮腎細(xì)胞癌的組織學(xué)分型。實(shí)踐應(yīng)用中，該分級系統(tǒng)存在判讀困難及可重復(fù)性差等問題。因此在2016版WHO腎臟腫瘤新分類中，該系統(tǒng)被新的分級標(biāo)準(zhǔn)所取代，稱為WHO/ISUP（InternationalSocietyofUrologicalPathology）分級系統(tǒng)。新的分級系統(tǒng)使用核仁明顯程度這一參數(shù)將腎細(xì)胞癌分為1-3級，4級為瘤細(xì)胞顯示明顯多形性的核、瘤巨細(xì)胞、肉瘤樣或橫紋肌樣分化。該分級系統(tǒng)已經(jīng)證實(shí)為透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌和乳頭狀腎細(xì)胞癌很好的預(yù)后指標(biāo)，但嫌色細(xì)胞癌不適用于該系統(tǒng)。

　　肉瘤樣及橫紋肌樣形態(tài)是另一個不良預(yù)后指標(biāo)，并經(jīng)常和可識別的癌性成分混合存在，診斷肉瘤樣形態(tài)無需最低面積比例限制，只要存在肉瘤樣分化就需要在報告中指出，并描述所占比例同時報告可識別的癌組織類型。

　　腫瘤性壞死與腎細(xì)胞癌的預(yù)后不佳有關(guān)，需要評估包括肉眼和顯微鏡下可見的腫瘤性壞死。推薦在透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的常規(guī)報告中指出是否存在腫瘤性壞死及壞死成分的比例。

　　腎細(xì)胞癌是具有高度血管化間質(zhì)的腫瘤，因此脈管內(nèi)腫瘤浸潤相對比較常見。但現(xiàn)有的證據(jù)還不足以證實(shí)腎細(xì)胞癌微血管浸潤是腎細(xì)胞癌的預(yù)后因子，不應(yīng)整入腎細(xì)胞癌現(xiàn)有的TNM分期之中。

　　腎細(xì)胞癌的組織形態(tài)學(xué)表型具有明顯的預(yù)后意義。透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的預(yù)后要差于乳頭狀腎細(xì)胞癌和腎嫌色細(xì)胞癌。而乳頭狀腎細(xì)胞癌又分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型預(yù)后好于Ⅱ型。集合管癌為高度惡性腫瘤，而透明細(xì)胞乳頭狀癌具有極好的預(yù)后。

　　二、已知腎臟腫瘤的新認(rèn)識

　?。?）腎透明細(xì)胞癌以薄壁血管網(wǎng)和透明細(xì)胞為特點(diǎn)，新版WHO分類在免疫表型中強(qiáng)調(diào)VHL和HIF1的下游調(diào)控基因碳酸酐酶IX（CAIX）在75-100%的腎透明細(xì)胞癌中表達(dá)，有助于與其他腎癌的鑒別。此外在透明細(xì)胞乳頭狀癌中該抗體呈細(xì)胞基底部陽性有助于該類型腎癌的識別。CK7在腎透明細(xì)胞癌陰性而在嫌色細(xì)胞癌中陽性可鑒別二者。RCCmaker和CD10均屬于近端小管標(biāo)記，在大多數(shù)腎透明細(xì)胞癌表達(dá)，然而有時其陽性也會見于其他類型的腎癌。PAX8和PAX2表達(dá)于腎小管上皮起源的腫瘤，PAX8比PAX2更為敏感。腎透明細(xì)胞癌的發(fā)生和3號染色體短臂3p25上的VHL基因失活密切相關(guān)，其最顯著的分子病理特點(diǎn)是，VHL基因的體系突變、啟動子甲基化、3號染色體短臂（3p）缺失，從而造成該基因的兩條等位基因失活。目前已發(fā)現(xiàn)3號染色體短臂還包括其他抑癌基因，并和腎透明細(xì)胞癌有關(guān)，這些基因包括組蛋白賴氨酸甲基化酶基因KDM6A（UTX）和KDM5C（JARID1C）、組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶基因SETD2以及SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物基因PBRM1。同時一部分腎透明細(xì)胞癌存在BAP1的突變，并提示預(yù)后不良。腎透明細(xì)胞癌的不良預(yù)后和肉瘤樣及橫紋肌樣的形態(tài)分化有關(guān)，此外新版WHO分類采用了新的WHO/ISUP分級系統(tǒng)，同時也強(qiáng)調(diào)腫瘤壞死是獨(dú)立的不良預(yù)后因素。

　　（2）多房性囊性腎細(xì)胞癌更名為低度惡性潛能多房性囊性腎腫瘤（Mutilocularcysticrenalneoplasmoflowmalignantpotential），腫瘤名稱變更的主要依據(jù)是文獻(xiàn)中200多個病人經(jīng)過超過5年的隨訪無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。但其形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)要求腫瘤完全多房性囊性，內(nèi)襯單層腫瘤細(xì)胞（偶見復(fù)層），細(xì)胞核WHO/ISUP1級或2級。纖維間隔內(nèi)可見成簇細(xì)胞，但并非實(shí)性或膨脹性生長。無壞死、血管侵犯及肉瘤樣改變。診斷應(yīng)和腎透明細(xì)胞癌伴出血囊性變鑒別。免疫組化和分子病理同腎透明細(xì)胞癌相似，表達(dá)PAX8和CAIX，大部分腫瘤存在VHL突變和3p缺失，提示其與透明細(xì)胞癌在分子病理水平的相關(guān)性。

　?。?）乳頭狀腎細(xì)胞癌為第二常見的腎細(xì)胞癌，根據(jù)核級別以及細(xì)胞排列層次分為I型和II型，形態(tài)學(xué)需要與伴有乳頭狀結(jié)構(gòu)的MiT家族易位性腎細(xì)胞癌、遺傳性平滑肌瘤病腎細(xì)胞癌綜合征相關(guān)性腎細(xì)胞癌、集合管癌和黏液樣小管狀梭形細(xì)胞癌相鑒別。最近文獻(xiàn)報道的嗜酸細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌具有和乳頭狀腎癌相似的免疫表型和分子病理改變，因此歸為乳頭狀腎細(xì)胞癌的一個形態(tài)學(xué)亞型。

　?。?）嫌色細(xì)胞腎細(xì)胞癌中有一小部分腫瘤的組織學(xué)形態(tài)同時和嗜酸細(xì)胞腺瘤及嫌色細(xì)胞腎細(xì)胞癌重疊。這部分腫瘤稱之為雜合性嗜酸細(xì)胞/嫌色細(xì)胞腎腫瘤（Hybridoncocytic/chromophoberenaltumor，HOCT），該腫瘤和嗜酸細(xì)胞瘤病以及Birt-Hogg-Dube綜合征相關(guān)，也可以為散發(fā)性。這部分腫瘤的預(yù)后新版WHO分類并未提及，從目前已知的情況看，尚無腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的報道。免疫組化方面，KIT、parvabumin、kidney-specificcadherin（Ksp-cad）和CK7陽性有助于嫌色細(xì)胞腎細(xì)胞癌的診斷。

　　（5）集合管癌為侵襲性惡性腫瘤，約2/3患者兩年內(nèi)死亡。新版WHO分類對其診斷標(biāo)準(zhǔn)有所放寬，需要滿足以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：1、病變累及腎髓質(zhì)；2、明顯的小管樣形態(tài)；3、間質(zhì)促結(jié)締組織增生；4、高級別細(xì)胞學(xué)特征；5、浸潤性生長；6、無伴隨其它類型的腎細(xì)胞癌或尿路上皮癌。鑒別診斷包括II型乳頭狀細(xì)胞癌、浸潤性尿路上皮癌、腎盂腺癌和腎髓質(zhì)癌等。集合管癌表達(dá)高分子量角蛋白CK19、34βE12和CK7。PAX2，PAX8，OCT3/4，SMARCB1（INI1，少部分腫瘤缺失），和p63的抗體組合有助于診斷。

　?。?）髓質(zhì)癌為高度侵襲性惡性腫瘤，患者的生存時間以月計算（1天-26月）。患者為有鐮狀紅細(xì)胞特征或患有鐮狀紅細(xì)胞血液病的年輕人，文獻(xiàn)報道多數(shù)發(fā)生在黑人人種。免疫組化一半以上病例表達(dá)多克隆CEA、CK7、CAM5.2和荊豆凝集素1（Ulexeuropaeusagglutinin-1）。SMARCB1（INI1）的失活是其重要的分子免疫表型。此外干細(xì)胞標(biāo)記OCT3/4的表達(dá)也有助于診斷。如果腫瘤形態(tài)、免疫和分子表型都符合髓質(zhì)癌，但患者沒有鐮狀紅細(xì)胞特征或鐮狀紅細(xì)胞血液病，應(yīng)診斷為伴有腎髓質(zhì)癌表型的未能分類腎細(xì)胞癌。

　?。?）未分類腎細(xì)胞癌不是一種獨(dú)立的腎癌亞型，而是當(dāng)腫瘤不能分入現(xiàn)有已知腎癌亞型時，稱之為未分類腎癌。它包括了低級別/分期和高級別/分期腎癌。純?nèi)饬鰳影┎荒茏R別其中的上皮成分歸屬時，可歸入未分類腎癌。低級別嗜酸細(xì)胞腎細(xì)胞癌以及形態(tài)學(xué)類似嗜酸細(xì)胞腺瘤的腫瘤但具有高級別的細(xì)胞核和實(shí)性的生長方式也診斷為未分類腎癌。此外，診斷未分類腎癌的前提需排除浸潤性尿路上皮癌或轉(zhuǎn)移性癌。免疫組化標(biāo)記PAX8、PAX2、RCCmaker和CD10有助于判斷其腎源性。

　　（8）乳頭狀腺瘤常伴隨長時間血透、獲得性囊性腎病及終末腎。腫瘤無包膜，核分級為低級別，WHO/ISUP1-2級?；跀?shù)據(jù)顯示15mm以內(nèi)的腫瘤無轉(zhuǎn)移能力，新版WHO分類將其直徑從5mm增加到15mm。

　?。?）后腎性腺瘤可發(fā)生于各年齡組，但最常見于女性患者。其形態(tài)及免疫表型同分化型腎母細(xì)胞瘤和腎源性殘余相似，被認(rèn)為是分化成熟的腎母細(xì)胞瘤。免疫組化腫瘤組織可表達(dá)CK、CD57及WT1，而EMA和P504S為陰性表達(dá)。該腫瘤需要與上皮為主型腎母細(xì)胞瘤和實(shí)體型乳頭狀腎癌鑒別，最近的文獻(xiàn)提示，Cadherin17（CDH17）在81%后腎性腺瘤陽性表達(dá)，而在上皮為主型腎母細(xì)胞瘤和實(shí)體型乳頭狀腎癌均為陰性表達(dá)，是一種敏感而特異性免疫標(biāo)記[3]。此外分子病理發(fā)現(xiàn)，約90%病例存在BRAF基因V600E突變，因此針對BRAF基因V600E突變的抗體也是一個也是該腫瘤的有效鑒別診斷指標(biāo)。

　?。?0）新版WHO腫瘤分類詳細(xì)闡述了幼年性囊性腎瘤是一種獨(dú)立的幼年性囊性腎腫瘤。大部分患者小于24個月，男性多于女性。腫瘤完全有大小不等的囊腔構(gòu)成，囊壁間為纖細(xì)的纖維間隔，局灶可富于細(xì)胞，也可見分化較好的小管。無膨脹性生長的實(shí)體結(jié)節(jié)。囊腔襯覆扁平、立方或靴釘樣上皮，也可無上皮襯覆。如果發(fā)現(xiàn)任何不成熟的腎母細(xì)胞瘤成分，應(yīng)診斷為部分囊狀分化的腎母細(xì)胞瘤。大部分幼年性囊性腎瘤具有DICER1基因突變，而部分囊狀分化的腎母細(xì)胞瘤未見這種改變。此外，該腫瘤也不同于成人性囊性腎瘤，新版WHO分類將成人性囊性腎瘤納入混合性上皮間質(zhì)腫瘤家族的范疇。

　?。?1）透明細(xì)胞肉瘤為發(fā)生于兒童的罕見惡性腫瘤，起源不明，患者平均年齡36個月。新版WHO腫瘤分類更新了其分子遺傳學(xué)改變。約10%的腫瘤具有t（10；17）（q22；p13）易位，產(chǎn)生YWHAE-FAM22融合基因，該基因也存在于一部分高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤中。YWHAE-FAM22融合基因可激活cyclinD1表達(dá)，因此腫瘤高表達(dá)cyclinD1可作為其診斷標(biāo)記。此外腫瘤存在BCOR基因的框內(nèi)重復(fù)（in-frameduplication）可用于和其他幼年性腎臟腫瘤鑒別。

　?。?2）腎橫紋肌樣瘤通常發(fā)生于2歲以內(nèi)的兒童，為高度惡性腫瘤，和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的非典型畸胎瘤樣橫紋肌樣瘤屬于同一個腫瘤譜系。其最具特征的分子病理改變是位于22號染色體上的SWI染色質(zhì)重塑復(fù)合物核心亞基SMARCB1（INI1）的雙等位基因失活，導(dǎo)致SMARCB1免疫組化表達(dá)缺失。同樣的改變也出現(xiàn)在腎外橫紋肌樣瘤以及軟組織上皮樣肉瘤和腎髓質(zhì)癌中。因此SMARCB1缺失是腎橫紋肌樣瘤的相對敏感和特異性標(biāo)記物。偶爾會出現(xiàn)SMARCB1完整但SWI染色質(zhì)重塑復(fù)合物另一核心亞基SMARCA4（BRG1）突變的病例。最近文獻(xiàn)中還報道了SWI染色質(zhì)重塑復(fù)合物亞基SMARCB1、SMARCA2和PBRM1在橫紋肌樣瘤中同時缺失，提示腎橫紋肌樣瘤的發(fā)生和SWI染色質(zhì)重塑復(fù)合物功能的完整有關(guān)，而SWI染色質(zhì)重塑復(fù)合物功能破壞需要多個核心亞基失常的協(xié)同作用。

　?。?3）WHO腫瘤分類首次將上皮樣血管平滑肌脂肪瘤的上皮樣細(xì)胞成分比例定義為至少含有80%以上。腫瘤免疫組化表達(dá)色素性標(biāo)記HMB45、MelanA和cathepsink。有明確證據(jù)表明上皮樣血管平滑肌脂肪瘤可以為惡性，但惡性的標(biāo)準(zhǔn)尚不能界定和統(tǒng)一。

　?。?4）血管母細(xì)胞瘤為腎間葉新增腫瘤，該腫瘤類似中樞系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤。但和VHL綜合征以及VHL基因突變的相關(guān)性尚未見報道。腫瘤生物學(xué)行為良性。此外，新版WHO分類中還對一些疾病進(jìn)行了細(xì)微調(diào)整，如滑膜肉瘤從上皮和間葉性腫瘤中劃分到間葉性腫瘤中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤根據(jù)分化程度分為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（缺乏壞死，核分裂<4/10高倍鏡；等同于類癌和不典型類癌）、低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌及大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌）和良性的副節(jié)瘤。

　?。?5）混合性上皮間質(zhì)腫瘤家族成為一個腫瘤譜系，包括了以形態(tài)學(xué)囊性成為主的成人囊性腎瘤和以不同比例的上皮和間質(zhì)成分為特點(diǎn)的混合性上皮間質(zhì)腫瘤。成人囊性腎瘤過去和兒童放在一起，新版WHO腫瘤分類將其歸入混合性上皮間質(zhì)腫瘤家族原因在于兩者均明顯好發(fā)于絕經(jīng)前的中年女性，具有相似的年齡特征、重疊的組織學(xué)特點(diǎn)和免疫表型特征以及相似的基因表達(dá)譜。

　　三、新增腫瘤

　　（1）遺傳性平滑肌瘤病和腎細(xì)胞癌綜合征相關(guān)性腎細(xì)胞癌（Hereditaryleiomyomatosisandrenalcellcarcinoma（HLRCC）-associatedrenalcellcarcinoma）

　　HLRCC是由延胡索酸水合酶（fumaratehydratase，F(xiàn)H）基因胚系突變導(dǎo)致的一種遺傳性綜合征，表現(xiàn)為皮膚多發(fā)性平滑肌瘤（多發(fā)生于上肢及胸壁），女性患者除皮膚病變外，還可表現(xiàn)為多發(fā)、早發(fā)、有癥狀的子宮平滑肌瘤。腎臟受累的患者則表現(xiàn)為早發(fā)性的腎細(xì)胞癌。

　　此類腫瘤表現(xiàn)為單側(cè)單發(fā)腫塊。大體上腫瘤較易囊性變，亦可呈實(shí)性，或囊實(shí)性混合。直徑2.5-12cm，多位于腎皮質(zhì)。鏡下腫瘤的經(jīng)典形態(tài)類似2型乳頭狀腎細(xì)胞癌，瘤細(xì)胞排列成乳頭狀，胞漿豐富，核仁顯著，大而紅染，類似核內(nèi)包涵體樣，核仁周圍可見一圈淡染空暈。近來一些研究報道拓寬了該腫瘤的形態(tài)學(xué)譜系，部分HLRCC相關(guān)性腎癌可呈實(shí)性、管狀、囊狀生長結(jié)構(gòu)，形態(tài)學(xué)與集合管癌或管狀囊性癌有所交叉，需謹(jǐn)慎鑒別。

　　HLRCC相關(guān)性腎癌通常不表達(dá)CK7、CK20和高分子CK，免疫組化檢測出FH缺失表達(dá)和S-（2-succino）-cysteine（2SC，一種改組的半胱氨酸，是因FH失活致延胡索酸異常富集而形成的產(chǎn)物）過表達(dá)可提示HLRCC相關(guān)性腎癌的診斷。特征性的臨床病史和特異性FH基因突變有助于確診。

　　HLRCC相關(guān)性腎癌傾向于發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，即使原發(fā)腫瘤很小的情況下亦有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的報道，預(yù)后較差。

　?。?）新版WHO腫瘤分類新增t（6；11）腎癌，該腫瘤6號及11號染色體產(chǎn)生易位從而導(dǎo)致MALAT1和TFEB基因融合。同時新版分類將t（6；11）腎癌和Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌（renalcarcinomasassociatedwithXp11.2translocations/TFE3genefusionsXp11RCC）一起歸入MiT家族易位性腎細(xì)胞癌。原因在于TFE3和TFEB均屬于一個轉(zhuǎn)錄因子家族（transcriptionfactorfamilyMiT），該家族成員還包括MiTF和TFEC。Xp11RCC約占兒童腎癌的40%，成人腎癌的1.6-4%。而t（6；11）腎癌更少見，文獻(xiàn)中約50例報道。平均和中位年齡為31歲。Xp11RCC的形態(tài)更接近于乳頭狀腫瘤，同時伴有多量砂粒體。然而其形態(tài)也可以類似于其他腎腫瘤，包括透明細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌、低度惡性潛能多房性囊性腎腫瘤、嗜酸細(xì)胞腺瘤和上皮樣血管平滑肌脂肪瘤。

　　有一種TFE3易位性腎腫瘤含有大量色素并表達(dá)色素標(biāo)記但腎源性標(biāo)記PAX8陰性，其特征與軟組織TFE3重排的上皮樣血管周細(xì)胞腫瘤（PEComa）有重疊。最新的研究提示PSF-TFE3融合基因是這兩種腫瘤最常見的融合基因，它們應(yīng)屬于同一種腫瘤?？紤]到該類腫瘤不表達(dá)上皮標(biāo)記、S100和腎源性標(biāo)記PAX8，色素性標(biāo)記HMB45、MelanA和cathepsink陽性，沒有結(jié)節(jié)性硬化癥的遺傳背景（TSC基因突變），患者多出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡，該腫瘤應(yīng)是一種獨(dú)立的腫瘤亞型，有學(xué)者建議將其命名為色素性Xp11易位性腫瘤或伴有色素分化的Xp11易位性腫瘤以體現(xiàn)其獨(dú)特的臨床病理特征。

　　t（6；11）腎癌形態(tài)學(xué)為雙向性，癌組織成巢狀排列，由大小兩種上皮細(xì)胞組成，其中形態(tài)較小的上皮細(xì)胞巢狀排列并圍繞著玻璃樣變的基底膜樣物質(zhì)形成菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)，腫瘤周邊常見內(nèi)陷的腎小管。t（6；11）腎癌與Xp11RCC形態(tài)學(xué)有重疊，其形態(tài)也可以類似于其他腎腫瘤，包括透明細(xì)胞癌、嫌色細(xì)胞癌和上皮樣血管平滑肌脂肪瘤等[7]。t（6；11）腎癌免疫組化表達(dá)TFEB以及色素性標(biāo)記HMB45、MelanA和cathepsink。FISH方法檢測TFE3和TFEB重排優(yōu)越于免疫組化方法[8]。分子改變方面t（6；11）腎癌包含有MALAT1-TFEB融合基因，然而最新的文獻(xiàn)中我們也看到了其他易位融合形式如TFEB-KHDBRS2、TFEB-CADM2和COL21A1-TFEB，因此將來MiT家族易位性腎癌中應(yīng)該會有新的面孔出現(xiàn)。

　　Xp11RCC發(fā)現(xiàn)時出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或年齡大的患者是獨(dú)立的致死因素，ASPSCR1-TFE3型腎癌比PRCC-TFE3型更易出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，然而轉(zhuǎn)移并不能反映不良預(yù)后。t（6；11）腎癌為惰性的生物學(xué)行為，50例報道中僅4例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，其中3例死亡。

　?。?）琥珀酸脫氫酶（Succinatedehydrogenase，SDH）缺陷型腎癌

　　SDH缺陷型腎癌是一種罕見的腎臟腫瘤（約占所有腎癌的0.05%-0.2%），好發(fā)于年輕人（平均發(fā)病年齡38歲），男女比例為1.8：1。該腫瘤呈高度遺傳相關(guān)性，患者往往存在SDH相關(guān)基因的胚系突變（SDHB突變最常見，其次是SDHC，SDHA和SDHD極其罕見），導(dǎo)致線粒體復(fù)合物Ⅱ功能缺陷而致瘤。約30%患者表現(xiàn)為多灶性或雙側(cè)腎臟發(fā)生腫瘤。

　　形態(tài)學(xué)上，SDH缺陷型腎癌通常呈實(shí)性、巢狀或小管狀排列。最顯著的形態(tài)學(xué)特征為腫瘤細(xì)胞胞漿豐富，輕度嗜酸而不均勻，呈空泡狀或絮狀/羽毛狀。細(xì)胞核膜規(guī)則，染色質(zhì)細(xì)膩（類似神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤），但有時也可出現(xiàn)高級別的細(xì)胞核形態(tài)。此外透明細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌、未分類腎細(xì)胞癌的形態(tài)也有報道。

　　免疫組化呈現(xiàn)特征性的SDHB抗體缺乏表達(dá)（無論突變基因?yàn)镾DHB或其他SDH相關(guān)基因，SDHB免疫組化均為陰性），當(dāng)出現(xiàn)罕見的SDHA基因突變型腎癌時，SDHA和SDHB免疫組化同時陰性。需警惕部分胞漿透明的腎細(xì)胞癌有時SDHB染色減弱，而非真陰性，此時不能診斷為SDHB缺陷型腎癌。其他免疫標(biāo)記診斷價值有限，僅30%病例CK陽性，PAX8和Ksp-cad普遍陽性，CK7絕大多數(shù)為陰性，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陰性。至今未發(fā)現(xiàn)腫瘤有VHL、PIK3CA、AKT、MTOR、MET及TP53基因的突變。

　　該腫瘤大多數(shù)（75%）形態(tài)溫和，缺乏壞死且預(yù)后良好。當(dāng)腫瘤出現(xiàn)高級別的細(xì)胞核特征及凝固性壞死時，預(yù)后較差，腫瘤轉(zhuǎn)移率高達(dá)70%。

　　（4）管狀囊性癌（TubulocysticCarcinomaoftheKidney，TCC）

　　管狀囊性癌很少見（占全部腎癌1%以下），該腫瘤多發(fā)生于成年人，患者平均年齡約58.4歲。有明顯的性別傾向，男性病例明顯多于女性，常發(fā)生于左腎（約70%）。將近70例的報道中，大部分病例預(yù)后較好，僅1例出現(xiàn)復(fù)發(fā)4例出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

　　多數(shù)病例大體表現(xiàn)為界限清楚，切面為囊性、蜂窩狀或海綿狀，囊壁菲薄，囊內(nèi)含清亮或血清樣液體。顯微鏡下一般見不到真正的纖維性包膜。腫瘤形成大小不等的管狀、囊狀結(jié)構(gòu)，部分囊可以明顯擴(kuò)張。囊內(nèi)襯覆立方、低柱狀或靴釘樣細(xì)胞，細(xì)胞胞質(zhì)嗜酸性，核仁明顯（細(xì)胞核形態(tài)相當(dāng)于WHO/ISUP3級），但缺乏壞死及核分裂像。這種管狀囊狀結(jié)構(gòu)被纖維性間質(zhì)所分割，有別于混合性上皮間質(zhì)腫瘤。此外，部分病例可同時伴有乳頭狀腎細(xì)胞癌的組織學(xué)結(jié)構(gòu)或差分化肉瘤樣區(qū)域。

　　免疫組化大部分病例表達(dá)CK8、CK18、PAX2、AMACR、CD10和P504S，部分病例表達(dá)CK7，與乳頭狀腎細(xì)胞癌的免疫表型有相似。此外該腫瘤的分子生物學(xué)特征和乳頭狀腎細(xì)胞癌有重疊之處，會出現(xiàn)染色體7和17的獲得和Y染色體的缺失。因此有作者推測管狀囊狀腎癌與乳頭狀腎細(xì)胞癌具有一定關(guān)系，前者可能是后者的一種變異型。但是一個大樣本量的基因表達(dá)普及比較基因組雜交（CGH）分析顯示其細(xì)胞遺傳學(xué)譜不同于透明細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌、嫌色細(xì)胞癌和集合管癌。此外最近Cheng的研究表明，形態(tài)學(xué)為純管狀囊性癌結(jié)構(gòu)的病例不含有染色體7和17的獲得和Y染色體的缺失。

　　（5）獲得性囊性腎病相關(guān)性腎細(xì)胞癌（AcquiredCysticDisease-associatedRenalCellCarcinoma，ACD-associatedRCC）

　　獲得性囊性腎病是指終末腎患者腎內(nèi)有4個以上的囊腔形成，診斷時應(yīng)排除遺傳性家族性多囊性腎病病史。該疾病和終末期腎病血透密切相關(guān)。獲得性囊性腎病本身不影響血透患者壽命，但其罹患腎癌的風(fēng)險約為正常人群的100倍。隨著腎透析時間延長，其發(fā)病率增加。目前認(rèn)為獲得性囊性腎病病人最常發(fā)生的腎細(xì)胞癌是近幾年逐漸認(rèn)識的一種獨(dú)有的腎細(xì)胞癌類型----獲得性囊性腎病相關(guān)性腎細(xì)胞癌（ACD-associatedRCC），占所有終末期腎病繼發(fā)性上皮腫瘤的36%。ACD相關(guān)性腎細(xì)胞癌具有相對較低的侵襲性，具肉瘤樣或橫紋肌樣分化的病例和極少數(shù)經(jīng)典形態(tài)的病例可發(fā)生轉(zhuǎn)移。

　　腫瘤所在腎臟具有多囊性外觀，多灶性病變和雙側(cè)腎臟病變均比較常見。腫塊一般界限清楚，質(zhì)地實(shí)性，灰黃色、淡黃色或棕色，部分腫瘤較大時可見出血、壞死。鏡下可見腫瘤或緊鄰囊腔生長，或直接由囊腔內(nèi)壁長出，并填滿囊腔。腫瘤組織可呈篩孔狀、微囊、乳頭、腺管、腺泡或?qū)嵭云瑺罱Y(jié)構(gòu)，但主要的是篩狀、微囊性結(jié)構(gòu)最具特征。此外乳頭狀結(jié)構(gòu)也是該腫瘤的重要成分。腫瘤細(xì)胞較大，胞漿豐富、嗜酸性，核大而圓或輕度不規(guī)則形，核仁明顯。另一個特征性改變是在腫瘤間質(zhì)中出現(xiàn)草酸鹽結(jié)晶沉積，在HE染色切片上很易辨認(rèn)，在偏振光顯微鏡下顯示多彩狀，但并非全部病例都能見到。

　　免疫組化ACD相關(guān)性腎癌表達(dá)AMACR、CD10、RCC和Vim，大部分腫瘤CK7陰性表達(dá)。分子遺傳學(xué)通過CGH和FISH方法研究，發(fā)現(xiàn)ACDK相關(guān)性腎細(xì)胞癌存在3號、7號、16號、17號和Y染色體的獲得。

　?。?）透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌（ClearCellPapillaryRenalCellCarcinoma，CCPRCC）

　　透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌由乳頭狀結(jié)構(gòu)伴透明細(xì)胞構(gòu)成的一種腎細(xì)胞癌新類型。腫瘤可以為散發(fā)性也可以發(fā)生于終末期腎病或VHL綜合征?；颊邽槌赡耆耍骄l(fā)病年齡18-88歲，沒有明顯性別傾向。目前報道的CCPRCC均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，因此其ICD-O編碼定為1（交界性或惡性潛能未定的腫瘤）。

　　腫瘤體積較小，呈局限性生長，絕大部分腫瘤為pT1病理分期。組織學(xué)可見以纖維血管間質(zhì)為軸心的真性乳頭狀結(jié)構(gòu)、管狀腺泡狀結(jié)構(gòu)、微囊結(jié)構(gòu)或?qū)嵭詤^(qū)域等。在一個腫瘤中可以某一種結(jié)構(gòu)為主、或多種結(jié)構(gòu)相混合，但以廣泛的真性乳頭伴囊性結(jié)構(gòu)為典型特點(diǎn)。透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌的腫瘤細(xì)胞均具有豐富的透明胞漿，小到中等大小，立方形。核圓或橢圓形，核仁不明顯，核分級低，大部分為WHO/ISUP1級或2級，腫瘤細(xì)胞核有極性地遠(yuǎn)離基底膜或纖維血管軸心呈線狀排列，核分裂像罕見。腫瘤缺乏壞死、血管淋巴管侵犯和腎周組織的侵犯。

　　透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌具有獨(dú)特的免疫表型，既不同于透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌，又有別于乳頭狀腎細(xì)胞癌。免疫組織化學(xué)研究顯示，腫瘤細(xì)胞CK7和CAIX彌漫強(qiáng)陽性，其中CAIX為特征性的“杯狀”陽性方式。CD10和AMACR表達(dá)陰性。此外易位性腎癌標(biāo)記TFE3也呈陰性表達(dá)。

　　目前的研究還沒有在透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌中找到一致的遺傳學(xué)改變，但是所有的研究都顯示該腫瘤沒有腎透明細(xì)胞癌所具有的3p缺失、VHL基因的突變，也沒有腎乳頭狀癌的7和17號染色體的獲得和Y染色體的缺失。

　　與舊版相比，2016版WHO腎腫瘤分類的內(nèi)容變化較大，與飛速發(fā)展的分子生物學(xué)技術(shù)及其應(yīng)用不無相關(guān)。此外我們也在文中補(bǔ)充了一些文獻(xiàn)中最新的觀點(diǎn)。