近日，網(wǎng)上小道消息傳來一份“工藝核查”通知——《關于進一步加強藥品生產(chǎn)工藝監(jiān)管的通知》而且還夾著一些PPT，這個從上個月末開始流傳的好像越來越真了，只是時間早晚的問題。估計對于不少企業(yè)來說這算是一個沉重的話題，一個不是秘密的秘密。

　　說起工藝核查，對于我們制藥人來說并不陌生，不是因為飛檢，而是早在2007年08月10日就已經(jīng)開始的——《于開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作的通知（國食藥監(jiān)辦[2007]504號）》；第二次是2009年11月19日發(fā)布的——《關于加強基本藥物生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)管工作的意見（國食藥監(jiān)安[2009]771號）》。這兩次核查經(jīng)歷過的都清楚，為了解決企業(yè)實際生產(chǎn)工藝與注冊批準工藝不一致的問題，只不過限定了范圍是注射劑和基本藥物。兩次核查應該多多少少有效果，至少警醒了企業(yè)要注意生產(chǎn)工藝與注冊工藝一致性問題，至于經(jīng)歷過兩次核查的品種是否真的做到了生產(chǎn)工藝與注冊工藝一致，不知道國家局是否有摸底過……反正我是醉了……

　　這份流傳的通知第二條是要求藥品的實際生產(chǎn)工藝與食品藥品監(jiān)管部門核準的生產(chǎn)工藝是否一致，通知對核準的工藝解釋是包括批準藥品生產(chǎn)申請時核準的生產(chǎn)工藝及批準相關補充申請時核準的生產(chǎn)工藝。那么小編夢中醉話有幾個疑問：

　　第一個問題再注冊申報的工藝不算核準工藝范圍內(nèi)嗎，那么再注冊批件是不是意味著沒有意義了？是不是意味著此前部分企業(yè)利用再注冊機會把實際生產(chǎn)工藝轉正了（沒有走補充申請，只是利用再注冊直接提交了實際生產(chǎn)工藝）也得跑步回去重新報補充申請嗎。

　　第二個問題核準的生產(chǎn)工藝如果由企業(yè)提供。

　　一是有多少企業(yè)提供得了批準藥品生產(chǎn)申請時核準的生產(chǎn)工藝，記得好像不少產(chǎn)品都是80年代或者更早以前審批的，很多企業(yè)當時是國企轉制過來，而且經(jīng)過好幾手的買賣了，還能找的出來當時的申報工藝資料嗎，如果找不出來，那么此前兩次工藝核查企業(yè)是怎么提供，此外2002年到2006年那一段注冊報批亂象時期，申報資料亂象紛呈，倒賣資料，那時的工藝到底有多少能用于實際生產(chǎn)，不知道國家局是否摸底過。

　　二是就算企業(yè)提供了，審評專家和核查人員如何證明企業(yè)提供的就是原始申報工藝，不要告訴我動態(tài)核查就能完全解決這個問題，記得好像國家局下發(fā)批件沒有核準工藝附件，只有說明書、質(zhì)量標準等附件，國家局就不怕企業(yè)提供的是修改后工藝嗎。

　　小編一直在想2002年到2006年那段時間的工藝不少都是有問題的，在注射劑和基本藥物處方工藝核查中到底多少企業(yè)通過當時的補充申請將注冊工藝的問題解決；此外從開國到現(xiàn)在生產(chǎn)設備都換了好幾茬，有些企業(yè)都換了好幾茬老板和人員了，生產(chǎn)工藝能與注冊工藝一致嗎，阿彌陀佛，這是醉話。

　　三是企業(yè)當年注冊時提供給了省局和國家局的申報資料，不知道省局和國家局是否還保存著，如果都沒了，或者部分沒了，那國家局和省局拿什么核查企業(yè)工藝，就憑企業(yè)的自查報告嗎，如果是這樣，好像回到了當年注射劑和基本藥物處方工藝核查了。當年那兩次核查不知道國家局滅了多少批文，還是說只有不到10%（瞎猜，別當真）；假如省局和國家局都沒了當初的申報資料，那么誰能保證申報工藝真實性呀，這或許對于企業(yè)是一件好事，因為沒人證明，那就自證吧，寫個真實性保證。

　　第三個問題記得飛行檢查中生產(chǎn)工藝與注冊工藝不一致的大部分是中成藥，那么此次工藝核查是不是要讓中藥企業(yè)血流成河……這么說吧，現(xiàn)在的氣候和10年前不一樣吧，中藥的原料是中藥材，不同產(chǎn)地的中藥材差別蠻大的，就算同一個地方不同年份也有差別吧，此外10年前的設備已經(jīng)淘汰了，新的設備，提取的收膏率也不一樣，這么一來中藥的工藝不一致好像比化藥更嚴重呀……別告訴我你還能拿著10年前的工藝用著自動化設備來生產(chǎn)，這個現(xiàn)實問題誰能解決呀……

　　第四個問題，也是小編入行以來一直納悶的：我們的藥典每五年都在升級，有些變化還蠻大，比如諾氟沙星膠囊溶出度溶出介質(zhì)從2005版的鹽酸溶液變更2010版的醋酸緩沖液，還有一些品種可能有關物質(zhì)檢測方法提高，不知道那個時候有多少企業(yè)進行工藝變更并提交了補充申請，畢竟檢測方法中關鍵部分改變對工藝要求就高了，查詢了國家局，諾氟沙星膠囊有687個注冊批件，可是如果全部企業(yè)還是按照舊工藝生產(chǎn)還能都合格嗎，那么沒提交補充申請的企業(yè)如果還能符合升級后藥典標準是不是有部分工藝存在那個呀？

　　第五個問題假如某個企業(yè)按照通知要求自查發(fā)現(xiàn)了現(xiàn)在生產(chǎn)工藝和核準生產(chǎn)工藝不一致，比如某片劑品種早期是用槽型混合機制軟材，顆粒機制粒，后來改成了高效濕法制粒機，忘了進行補充申請，那么按照通知要求要進行變更研究，可是呢槽型混合機早已經(jīng)報廢了，沒那么該企業(yè)是不是還得買一個槽型混合機來完成變更前后工藝研究呀然后報補充申請呀，還有比如原料藥供應商變更，如果早期沒進行補充申請備案，現(xiàn)在要重新研究嗎，然后天殺的原來供應商已經(jīng)不生產(chǎn)了，甚至搞不好已經(jīng)申請撤銷批文了，這個找誰來進行變更前后研究呀……還有不少包衣產(chǎn)品難道包衣設備更新?lián)Q代了，包衣工藝還能和以前一樣的嗎，不一樣，如果沒有補充申請，是不是也得返回去研究呀，這個問題好像管得太寬了，但愿是這是醉話…………

　　第六個問題CDE和省局注冊處準備好了接收企業(yè)這次工藝核查補充申請沒，不會又來一次大塞車，要知道企業(yè)不喜歡報補充申請，有一小部分原因就是不知道得多長時間才能拿到補充申請批件。

　　第七個問題部分企業(yè)生產(chǎn)工藝與注冊工藝不一致是由于出現(xiàn)過部分報批工藝資料被倒賣了，為了生存不得已報了假工藝上去，那么此次工藝核查如何保證企業(yè)工藝不至于泄漏……

　　第八個問題小編記得去年722臨床試驗數(shù)據(jù)核查只核查了1622個品種呀，那么為什么本次工藝核查是全部品種，難道臨床核查試驗數(shù)據(jù)以前就沒問題，臨床核查1622個品種固然讓不少藥企損失了數(shù)百萬甚至上千萬，但是對現(xiàn)有市場影響并不是太大，只是影響了未來一段時間而已。此次工藝核查如果成真了，是不是得影響到163823個注冊批文呀，這個影響是不是會直接把企業(yè)逼到墻角呀，會不會狗急跳墻呀。

　　第九個問題就是此外本次工藝核查國家局會開個“方便之門”嗎，比如坦白從寬、抗拒從嚴，還是坦白從寬，牢底坐穿，亦或是餓死膽小，撐死膽大，嚇死沒膽，憋死不懂規(guī)矩的，或是核查從某年開始到某年的產(chǎn)品，其他既往不咎……