正在進(jìn)行的ASCO年會報道了大量新數(shù)據(jù)，有近6000個摘要。但是除少數(shù)特例外，無論從患者、醫(yī)生，還是制藥企業(yè)、副總統(tǒng)的角度看，檢查點抑制劑是當(dāng)今腫瘤治療和新藥開發(fā)的絕對主角。即使免疫療法中除了CAR-T外，檢查點抑制劑（包括PD-1、PD-L1、和CTLA4抗體）也是唯一能真正帶來深度持久應(yīng)答的療法。和只在血液腫瘤有效的CAR-T不同，PD-1抑制劑多種實體瘤和血液腫瘤顯示療效。而其它免疫療法如疫苗、免疫激活劑如OX40激動劑、免疫微環(huán)境調(diào)控劑如IDO抑制劑到目前為止尚未顯示能挑戰(zhàn)檢查點抑制劑或顯著擴(kuò)大檢查點抑制劑的應(yīng)答人群。為何檢查點抑制劑如此難以超越？

　　最根本的原因是我們對免疫療法的理解還處于早期。我們即不明白為何OX40激動劑效果一般，也不明白為何檢查點抑制劑如此有效。這如同要超越上一個樂透獎中獎?wù)撸约阂膊恢绾纬阶约?，他中獎那次買的其它號和中獎號碼幾乎沒有任何關(guān)聯(lián)，并非還有五張只差一個數(shù)的號碼。2004年自然雜志的一篇文章把免疫療法列為制藥工業(yè)諸多hype之首，直到2012年Opdivo的肺癌數(shù)據(jù)出來之前沒幾個人相信PD-1能成氣候，整個行業(yè)對免疫療法的了解可見一斑。雖然過去幾年我們有了長足進(jìn)步，但在預(yù)測新療法臨床應(yīng)答上仍然沒有本質(zhì)突破，對于已知檢查點抑制劑也沒有太好的辦法通過生物標(biāo)記預(yù)測應(yīng)答人群。

　　檢查點抑制劑理論上通過激活免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細(xì)胞，但是臨床前模型PD-1和CTLA4抑制劑抑制腫瘤增長活性并不突出。即使按激活免疫系統(tǒng)的一些指標(biāo)如細(xì)胞因子合成、分泌，這些檢查點抑制劑也不是最好的。缺乏可靠的臨床前模型是免疫療法開發(fā)的一個練門。雖然沒有任何疾病的臨床前模型是完全可靠的，但如果可靠性達(dá)不到一定的臨界值，通過臨床試驗篩選藥物經(jīng)濟(jì)上不可持續(xù)。

　　已經(jīng)擁有檢查點抑制劑的幾個企業(yè)都是財大氣粗的大藥廠，每家現(xiàn)在正在進(jìn)行的組合療法都幾十上百。這一是令其它免疫療法臨床試驗的病人招募更加困難，延長開發(fā)時間，變相增加成本。另外這些組合令后來的療法門檻更高，也增加競爭難度。CD38和Claudin18.2抗體的成功似乎說明抗癌不僅是眼前的免疫療法，遠(yuǎn)方還有很多未知機(jī)理等待我們開發(fā)。