羅氏6月5日在A(yíng)SCO2016大會(huì)上公布了一項(xiàng)在日本患者中進(jìn)行的頭對(duì)頭研究，顯示其ALK抑制劑Alecensa（alectinib）一線(xiàn)治療NSCLC相比輝瑞Xalkori（克唑替尼）有更好的PFS獲益。

　　比較有意思的是，輝瑞6月5日也在A(yíng)SCO2016大會(huì)上宣布了在研新一代ALK/ROS1抑制劑lorlatinib（PF-06463922）的一項(xiàng)I/II期臨床研究的數(shù)據(jù)，似乎是對(duì)羅氏的挑釁做出回應(yīng)。

　　該項(xiàng)正在進(jìn)行中的I期劑量遞增研究納入了未接受過(guò)治療或接受TKI治療后疾病進(jìn)展ALK+或ROS+的晚期NSCLC患者。截至2016/1/15，共有54例患者接受lorlatinib治療，其中41例為ALK+，12例為ROS1+，另外1例不確定；20例患者接受過(guò)一種TKI治療，27例患者接受過(guò)至少1種TKI治療；39例患者在基線(xiàn)時(shí)伴有腦轉(zhuǎn)移。

　　該項(xiàng)I期研究共設(shè)10個(gè)藥物劑量水平（10~200mg），患者接受每日1次或2次lorlatinib，主要目的是獲得最大耐受劑量并為II期研究推薦最佳劑量以及評(píng)價(jià)lorlatinib的安全性。最終確定的給藥方案為每日1次100mg。

　　結(jié)果顯示，lorlatinib治療的總應(yīng)答率為46%，3例患者實(shí)現(xiàn)完全應(yīng)答，16例患者實(shí)現(xiàn)部分應(yīng)答（95%CI：31-63）。中位PFS為11.4個(gè)月（95%CI：3.4-16.6）。另外，lorlatinib還顯示出縮小ALK+或ROS+轉(zhuǎn)移性NSCLC患者腦部腫瘤體積的效果。

　　最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件為高膽固醇血癥（69%）和外周性水腫（37%）。最常見(jiàn)的治療相關(guān)的3級(jí)以上不良事件為高膽固醇血癥（11%）。未見(jiàn)患者因?yàn)橹委熛嚓P(guān)不良事件而終止治療。

　　基于I期推薦劑量，II期研究中有24%（4/17）的患者發(fā)生各級(jí)別的治療相關(guān)不良事件，處理方法一般為延遲或暫停給藥。正在進(jìn)行的II期研究計(jì)劃招募240例NSCLC患者，.共6個(gè)隊(duì)列（5個(gè)ALK+隊(duì)列，1個(gè)ROS1+隊(duì)列）。

　　大多數(shù)ALK+或ROS+轉(zhuǎn)移性NSCLC患者在接受初始治療后都會(huì)發(fā)生進(jìn)展，并很可能發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。Lorlatinib是輝瑞在研的新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑，在臨床前肺癌模型中對(duì)ALK和ROS1重排突變顯示出了較高活性，具有較強(qiáng)的血腦屏障通過(guò)能力，特別開(kāi)發(fā)用于對(duì)其他ALK耐藥的晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

　　ASCO2016發(fā)布的早期臨床結(jié)果顯示lorlatinib對(duì)既往深度治療的患者或已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者都有很好的治療效果。輝瑞高級(jí)副總裁及研發(fā)負(fù)責(zé)人MaceRothenberg表示：“我們對(duì)上述數(shù)據(jù)感到興奮，lorlatinib在治療對(duì)其他ALK抑制劑耐藥的NSCLC患者中顯示出了巨大潛力。輝瑞推出的首個(gè)ALK抑制劑Xalkori（克唑替尼）已經(jīng)作為ALK+NSCLC患者的一線(xiàn)療法在臨床上獲得廣泛使用，我們將繼續(xù)為這類(lèi)患者提供新的治療選擇”。