我們的所有細(xì)胞都需要ATP?這一在線粒體中生成的小分子涵蓋了細(xì)胞代謝、動(dòng)力學(xué)和生長(zhǎng)所需的能量。而在較低的程度上,尤其是在癌細(xì)胞中,葡萄糖降解過程中獲得的能量也能讓細(xì)胞質(zhì)中生成ATP。這些ATP來源足以滿足正常條件下細(xì)胞的能量需求。然而,響應(yīng)壓力誘導(dǎo)的外部信號(hào)或廣泛的DNA損傷,細(xì)胞需要整體重編程它們的基因表達(dá)模式,這一過程要求廣泛重塑染色質(zhì)以獲取編碼在DNA中的調(diào)控信息。
細(xì)胞核中的DNA被包裝成染色質(zhì),以這種形式阻止獲取遺傳信息。整體重編程基因表達(dá)以應(yīng)對(duì)應(yīng)激狀況和高水平的DNA損傷要求解開DNA與染色質(zhì)蛋白之間的相互作用。染色質(zhì)蛋白修飾會(huì)消耗大量的能量。為了滿足這些特殊需求,因此細(xì)胞需要額外的能量,因此一個(gè)新信號(hào)通路被激活以便獲得更多可用的ATP。
在發(fā)表于6月3日《科學(xué)》(Science)雜志上的一篇論文中,基因組調(diào)控中心(CRG)的MiguelBeato領(lǐng)導(dǎo)研究人員與龐培法布拉大學(xué)、巴塞羅納生物醫(yī)學(xué)研究所及羅維拉-威爾吉利大學(xué)合作,第一次描述了在細(xì)胞核中為重塑染色質(zhì)和重編程基因表達(dá)生成能量的一條信號(hào)通路。他們還確定了參與這一過程每一步的一些酶的功能,以及它們響應(yīng)壓力信號(hào)激活的機(jī)制。他們的結(jié)果將有助于理解染色質(zhì)重塑的潛在機(jī)制,它與DNA損傷及癌癥之間的關(guān)系。
“一些特殊情況要求采取特別的措施。當(dāng)細(xì)胞需要應(yīng)付基因表達(dá)整體重編程時(shí),它們要求在細(xì)胞核中獲得大量的能量。在這些情況下,細(xì)胞會(huì)阻止線粒體和細(xì)胞質(zhì)中的ATP生成,將焦點(diǎn)放在細(xì)胞核中的主要任務(wù)上,”MiguelBeato說。
研究人員發(fā)現(xiàn),染色質(zhì)解壓縮和DNA損傷修復(fù)中的一個(gè)主要作用因子poly-ADP-ribose(PAR)是核ATP合成的基礎(chǔ)。核酶NUDIX5利用了它的ADP-ribose構(gòu)件來生成ATP。阻斷NUDIX5活性可阻止染色質(zhì)重塑、基因表達(dá)重編程及細(xì)胞適應(yīng)壓力或DNA損傷。
“我們的研究結(jié)果指出NUDIX5是合成核ATP實(shí)現(xiàn)染色質(zhì)重塑的一個(gè)關(guān)鍵作用因子。由于NUDIX5在各種類型的癌癥中過表達(dá),因此這一基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)有可能促成靶向性癌癥藥物。NUDIX5可作為癌癥分層的一個(gè)生物標(biāo)記物和未來癌癥治療的一個(gè)新潛在靶點(diǎn),”論文的第一作者、CRC博士后RoniWright說。
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