蛋白質是包括人類在內各種生物體的重要組成成分。對于生物體而言，蛋白質的生老病死至關重要，然而，科學家關于蛋白質如何"誕生"的研究成果很多，但關于蛋白質如何"死亡"的研究卻相對較少。直到20世紀70-80年代，泛素調節(jié)的蛋白質降解機理被揭示，指明了蛋白質降解研究的方向，這一研究在2004年被授予諾貝爾化學獎，充分體現(xiàn)了泛素化修飾的研究價值。

　　本次生物谷有幸邀請了國內泛素化研究領域的專家張令強教授接受我們的專訪，張教授的主要方向為泛素化、類泛素化與腫瘤、骨質疏松癥的發(fā)生機理與治療研究，并將出席6月4日的"2015蛋白質修飾與降解論壇"。以下為本次采訪的文稿。

　　生物谷：張令強教授您好，作為泛素化領域的專家，您是否可以為我們簡單介紹泛素化在細胞生命進程中扮演什么樣的角色？以及如果泛素化進程異常會導致哪些疾??？

　　回答：泛素化修飾自20世紀70-80年代發(fā)現(xiàn)以來，已經(jīng)被證實是介導真核細胞內蛋白質降解的最主要的途徑，它在調控蛋白質穩(wěn)定性、活性及亞細胞定位等方面具有非常重要的作用，從低等到高等生物，這一修飾體系均廣泛存在、很多酶類保守存在，在進化中具有重要的生物學功能，現(xiàn)在已經(jīng)了解到細胞內的諸多生命活動過程都離不開泛素化修飾的精細調控，比如細胞周期調控、細胞凋亡、細胞信號轉導等等，在機體各組織器官的穩(wěn)態(tài)調節(jié)中，泛素化修飾都發(fā)揮著不可替代的功能。2004年諾貝爾化學獎授予了泛素化降解的三位發(fā)現(xiàn)者，就是學術界對這一修飾類型重要性的最好的認可。泛素化修飾降解的異常與包括腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、自身免疫病、骨質疏松癥等人類疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。

　　生物谷：能否簡單介紹一下泛素化靶點篩選的研究意義以及最新的發(fā)展近況？

　　回答：泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）是重要的藥物篩選靶點，包括泛素化、類泛素化修飾相關的酶（E1、E2、E3）以及降解相關的蛋白酶體均可以作為藥物靶向的分子或靶標，這方面最早成功的例子是2003年美國FDA批準的硼替佐米（一種蛋白酶體抑制劑）用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，近年來，一些制藥公司還在研發(fā)針對E1、E3及蛋白酶體的抑制劑，主要是針對惡性腫瘤的治療，其中靶向蛋白酶體的二代抑制劑前景廣闊，一種類泛素化Neddylation修飾的E1的抑制劑MLN4924也已進入二期臨床，同時，由于E3（泛素連接酶）決定底物識別的特異性，也很有前景。此外，值得關注的是，E3數(shù)量500-1000個左右，DUB（去泛素化酶）數(shù)量100個左右，這一數(shù)量與磷酸化修飾相關的激酶（580個左右）、磷酸酶（140個左右）是持平甚至還超出磷酸化的，目前還有非常多的E3、DUB的功能不清楚、疾病相關性不明確，因此作為藥物篩選的研究空間還是非常大的。

　　生物谷：您將要在本次《蛋白質修飾與降解論壇》中分享的研究主要是圍繞Smurf1酶所展開的，那么您為什么會對泛素化過程中的Smurf1感興趣？

　　回答：這是我實驗室的一部分研究內容，Smurf1是一種HECT類型的泛素連接酶，最早被發(fā)現(xiàn)是因為它可以調控骨形成相關蛋白Smad1、Smad5的泛素化降解，實驗證明Smurf1是一種重要的骨形成負調控因子，它的高表達會引起骨量下降，相反，如果抑制它的活性或表達水平，則可以促進骨形成、提升骨量，顯然，這對于治療骨質疏松癥是很有價值的，如何調控Smurf1的活性？就是我們關注的科學問題，我們通過多年研究，鑒定到了Smurf1酶活性的激活因子與滅活因子，并利用遺傳學模型證實這些因子對骨發(fā)育調控的重要性，這些研究結果有利于研發(fā)治療骨質疏松癥的新技術新方法。最近我們實驗室的一個研究還發(fā)現(xiàn)Smurf1不僅調控骨，也參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，在結直腸癌的大樣本研究中，我們看到Smurf1具有促癌功能，這對于我們深入、全面的了解它、并且靶向它，提供了重要的科學依據(jù)。非常有趣的是，我們在工作中發(fā)現(xiàn)Smurf1不僅是一個經(jīng)典的泛素連接酶，而且還是一種全新類型的Neddylation連接酶，它與類泛素蛋白Nedd8可以形成硫酯鍵中間體，而以往所發(fā)現(xiàn)的Neddylation連接酶都不是硫酯鍵中間體類型、僅僅是支架蛋白型，這對于Neddylation連接酶的分類具有全新的意義。我們目前還在這一方向上繼續(xù)探索。

　　生物谷：目前在腫瘤藥物研發(fā)領域中是否有基于泛素化過程或是Smurf1的腫瘤藥物在研？

　　回答：腫瘤藥物研發(fā)領域基于泛素化過程的工作還是不少的，前面也介紹到，從E1、E3到蛋白酶體、DUB，都有潛在的藥物靶標，多家制藥公司都在開展這樣的研發(fā)項目，應該說還是很值得期待的，我們希望更多的國內制藥行業(yè)的同道們關注泛素化系統(tǒng)、關注相關藥物的研發(fā)，我們愿意與大家多溝通、多交流，共同推動生物醫(yī)藥產業(yè)的發(fā)展。關于Smurf1，據(jù)我目前了解，還沒有腫瘤相關藥物的研發(fā)項目。

　　生物谷：您在研究中遇到的主要挑戰(zhàn)是什么？

　　回答：從基礎研究角度看，目前大量的E3、DUB還不清楚底物是什么、生理功能是什么，當然也不是很清楚它們與哪些疾病有關系，由于整個泛素化、類泛素化系統(tǒng)的相關基因所占全基因組的比例接近5%，我呼吁更多的同行同道加入這個領域，也呼吁國家科技部、基金委等部門也繼續(xù)資助這些方向的研究，只有加強基礎研究、不斷提升原始創(chuàng)新的成果，才有可能為藥物研發(fā)、疾病治療提供更多的源頭靶標，當然，也呼吁這一領域的同道每年都能夠利用不同的渠道如學術會議等，加強交流，促進合作，共謀大業(yè)，為推進我們國家的科技創(chuàng)新水平、藥物研發(fā)水平、醫(yī)療救治水平做出貢獻。(生物谷Bioon.com)

　　張令強教授

　　軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所研究員、博導，蛋白質組學國家重點實驗室PI，先后獲得國家杰青、中國青年科技獎、中國科協(xié)求是杰出青年獎、貝時璋青年生物物理學家獎等，是總后科技銀星、全軍學科拔尖人才培養(yǎng)對象、科技北京百名領軍人才培養(yǎng)對象。兼任中國細胞生物學會理事，中國生物物理學會理事，北京細胞生物學會常務理事等。主要方向為泛素化、類泛素化與腫瘤、骨質疏松癥的發(fā)生機理與治療研究。作為負責人承擔國家杰青基金、國家自然基金委重點項目、國家973課題、北京市自然基金重點項目等。近年來作為通訊和共同通訊作者在NatureMedicine、NatureCellBiology、NatureCommunications、CellReports、EMBOJournal、CellResearch等刊物發(fā)表系列論文。獲得北京市科學技術獎一等獎（2013年、署名一）、中華醫(yī)學會科技獎二等獎（2014年、署名一）、國家科技進步獎一等獎（2013年、署名七）等。獲得中國發(fā)明專利授權8項（其中5項署名第一）。