瘧疾是由瘧原蟲感染引發(fā)的傳染性疾病，目前仍是世界上嚴重的疾病之一。盡管臨床上刺激抗瘧原蟲免疫反應(yīng)是通過蟲體的不斷刺激引發(fā)，然而最終的免疫反應(yīng)強度卻并不顯著。許多研究表明對抗血液中的瘧原蟲需要活化的T，B細胞，然而T細胞表面的免疫調(diào)節(jié)分子對于抗瘧原蟲反應(yīng)的作用卻仍不清楚。

　　之前的研究發(fā)現(xiàn)了瘧原蟲的感染能夠引發(fā)免疫抑制分子的表達，比如PD-1，從而抑制特異性淋巴細胞的活性。然而不同于免疫抑制分子，免疫共刺激因子在瘧原蟲慢性感染過程中的作用并不清楚。同樣，共刺激因子與抑制因子信號之間是否有相互作用也尚待研究。

　　在共刺激分子中，有一類叫做OX-40的膜蛋白受體具有重要的作用。OX-40是TNFR超家族的一員，它在T細胞接受MHC-抗原復(fù)合體刺激之后會暫時性地表達在T細胞表面。OX-40的信號能夠促進T細胞的存活，效應(yīng)T細胞的分化以及調(diào)節(jié)T細胞的超敏效應(yīng)等。

　　最近，來自美國俄克拉荷馬健康科學中心的NoahS.Butler課題組在《cellhost&microbe》雜志發(fā)表了他們對于OX-40受體在瘧原蟲感染過程中調(diào)節(jié)T細胞免疫活性機制的研究。

　　首先，作者希望了解是否瘧原蟲感染與OX-40，PD-1的表達具有時序上的相關(guān)性。他們比較了來自美國的健康兒童，馬里地區(qū)的健康兒童與患瘧疾并接受治療一周后的兒童血液樣本。結(jié)果顯示：患病兒童血液中激活T細胞表面OX-40，PD-1的表達量要明顯高于患病前的馬里兒童血液樣本以及美國的兒童樣本。同時他們發(fā)現(xiàn)這些分子的表達量與樣本中的瘧原蟲數(shù)量成正相關(guān)趨勢。之后，研究者們利用小鼠感染模型進行驗證。他們發(fā)現(xiàn)OX-40的表達主要集中在瘧原蟲特異性的CD4+T細胞表面。而且OX-40的表達與PD-1，LAG-3具有明顯的正相關(guān)性。

　　為了證明OX-40在瘧原蟲感染過程中具有生物學效應(yīng)，作者利用小鼠的瘧原蟲感染模型，并使用兩類不同的OX-40抗體：一類能夠產(chǎn)生阻斷效應(yīng)，另一類能夠特異性激活OX-40信號。

　　結(jié)果顯示：在感染后的第7天到第10天對小鼠使用阻斷型抗體a-OX40L能夠顯著提高瘧原蟲的感染數(shù)量；與此相反，對小鼠使用激活型抗體則顯著降低了瘧原蟲的數(shù)量。進一步分析，作者發(fā)現(xiàn)這種效應(yīng)能夠特異性提升CD4+T細胞的增殖水平。

　　為了進一步證實OX-40信號在體內(nèi)是通過影響CD4+T細胞來控制瘧原蟲的載量。作者利用抗體清除了小鼠體內(nèi)的CD4+T細胞并同時進行了上述實驗。結(jié)果顯示，在缺乏了CD4+T細胞后，OX-40刺激性抗體的作用消失了。這一結(jié)果說明OX-40信號的功能是通過CD4+T細胞實現(xiàn)的。進一步，作者發(fā)現(xiàn)在使用OX-40刺激性抗體后小鼠體內(nèi)IFN-gamma+CD4+T細胞出現(xiàn)了大量增殖，而有意思的是IFN-gamma-/-小鼠在感染之后并受OX-40抗體刺激后同樣出現(xiàn)了同樣的CD4+T細胞的大量增殖，同時也有相當?shù)目乖禺愋缘目贵w的表達。這一結(jié)果說明瘧原蟲感染后的IFNgamma+CD4+T細胞的增殖可能對于病原體的控制有作用，但并不是必要的。

　　之后，作者證明了OX-40信號能夠促進瘧原蟲感染后多種類型的CD4+T細胞的增殖，例如Th1，Th2，Tfh等，同時還能增強抗原特異性的抗體的產(chǎn)生。

　　由于PD-1本身也參與了T細胞活性的調(diào)節(jié)，而且是特異性抑制T細胞的活性。因此作者猜想如果在抑制PD-1活性的同時激活OX-40信號是否能夠進一步提升抗瘧疾的免疫反應(yīng)。為了證實這一猜想，作者向小鼠感染模型同時接入PD-1阻斷型抗體與OX-40刺激性抗體。在用藥的早期（感染后7天），作者發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥確實能夠進一步降低瘧原蟲的數(shù)量。然而，在感染后一個月作用，瘧原蟲的感染出現(xiàn)明顯反彈。為了搞清楚其背后的原因，作者通過細胞水平的分析發(fā)現(xiàn)在感染后20天，聯(lián)合用藥導(dǎo)致效應(yīng)性BCL6+CD4+T細胞的大幅減少，同時生發(fā)中心的Tfh細胞與B細胞數(shù)量也明顯減少。這一結(jié)果暗示了兩種信號通路的交叉產(chǎn)生了某種失衡效應(yīng)，從而使得B細胞的活化出現(xiàn)了障礙。

　　進一步，作者通過檢測一系列細胞因子，發(fā)現(xiàn)血清中的IFN-gamma水平與生發(fā)中心的B細胞數(shù)量呈反向的相關(guān)性。同時，作者還發(fā)現(xiàn)過量的IFN-gamma伴隨著效應(yīng)T細胞中T-bet+/BCL6+的比例明顯上升。這也解釋了Tfh細胞變少的原因。

　　為了證實這一問題，作者利用上述的IFNgamma-/-小鼠進行聯(lián)合用藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：相比于野生型小鼠，在突變小鼠上的雙抗體處理能夠產(chǎn)生更多的抗原特異性抗體。

　　綜上，作者揭示了OX-40作為一類T細胞共刺激因子在瘧原蟲感染中的復(fù)雜調(diào)控機制。