百時(shí)美施貴寶（BMS）近日公布了備受業(yè)界關(guān)注的免疫組合療法Opdivo+Yervoy用于黑色素瘤一線治療的積極頂線數(shù)據(jù)。與Yervoy單藥療法相比，Opdivo+Yervoy組合療法取得了非常高的客觀緩解率（61%vs11%），完全緩解率22%，疾病惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低60%，療效之強(qiáng)勁在黑色素瘤治療領(lǐng)域前所未有。業(yè)界認(rèn)為，該方案將為晚期黑色素瘤提供一個(gè)極其重要的一線治療選擇，再次證明了不同免疫療法的組合方案在腫瘤臨床治療中的巨大潛力。

　　此次公布的名為CheckMate-069的II期研究，在初治晚期黑色素瘤患者中開展，包括BRAF野生型和BRAF突變型黑色素瘤，評(píng)估了PD-1免疫療法Opdivo（nivolumab）與Yervoy（ipilimumab）的組合療法相對(duì)于Yervoy單藥療法用于初治晚期不可切除性（3-4階段）黑色素瘤一線治療的療效和安全性。數(shù)據(jù)顯示，針對(duì)BRAF野生型黑色素瘤，Opdivo+Yervoy方案取得了更高的客觀緩解率（ORR=61%，n=44/72），與Yervoy單藥（ORR=11%，n=4/37）相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（p＜0.001），達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)；同時(shí)，Opdivo+Yervoy治療組有22%（n=16）患者實(shí)現(xiàn)完全緩解，Yervoy單藥組為0%；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）數(shù)據(jù)尚未獲得。

　　針對(duì)BRAF突變型黑色素瘤，Opdivo+Yervoy方案也取得了相似的結(jié)果，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS：8.5個(gè)月vs2.7個(gè)月），疾病惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低60%。此外，客觀緩解率（ORR）獨(dú)立于PD-L1狀態(tài)：PD-L1陽(yáng)性腫瘤中ORR為58%，PD-L1陰性腫瘤中ORR為55%。該研究中，安全性與既往評(píng)估Opdivo+Yervoy方案的相關(guān)研究一致，主要包括3-4級(jí)結(jié)腸炎（17%）、腹瀉（11%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（11%）。

　　這些數(shù)據(jù)已提交至4月18-22日舉行的2015年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上。同時(shí)，相關(guān)結(jié)果也將發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。

　　哈佛醫(yī)學(xué)院達(dá)納-法伯癌癥研究所(Dana-FarberCancerInstitute)醫(yī)學(xué)副教授F.StephenHodi醫(yī)師對(duì)該項(xiàng)研究給予了非常高的評(píng)價(jià)，他表示，這些療效數(shù)據(jù)在晚期黑色素瘤臨床治療中前所未有，Opdivo+Yervoy方案所取得的高緩解率在其他免疫腫瘤學(xué)制劑臨床研究中也未見報(bào)道，CheckMate-069研究證實(shí)了該方案在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療潛力，有望為該群體提供一個(gè)非常重要的一線治療選擇。

　　Opdivo和Yervoy均屬于腫瘤免疫療法，通過(guò)靶向免疫系統(tǒng)中特定的調(diào)控元件，利用人體自身的免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤。Opdivo能夠結(jié)合至活化T細(xì)胞上表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)受體PD-L1，阻斷該通路使免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。Opdivo于2014年12月獲FDA加速批準(zhǔn)，用于治療無(wú)法手術(shù)切除或已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移且對(duì)其它藥物無(wú)應(yīng)答的晚期黑色素瘤患者。

　　Yervoy能夠有效阻斷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）。CTLA-4是一種T細(xì)胞活化的負(fù)調(diào)控因子，Yervoy與CTLA-4結(jié)合后，能阻斷CTLA-4與其配體CD80/CD86的相互作用。而阻斷CTLA-4已被證明能夠增強(qiáng)T細(xì)胞的活化和增殖。Yervoy在黑色素瘤患者中的療效作用機(jī)制，是間接通過(guò)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。Yervoy于2011年3月獲FDA批準(zhǔn)用于不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，目前該藥已獲全球40多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)。

　　關(guān)于黑色素瘤：

　　黑色素瘤（melanoma）是一種高度惡性腫瘤，復(fù)發(fā)率和死亡率非常高。根據(jù)其原位特性（厚度、潰爛）、是否已擴(kuò)散至淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移程度，黑色素瘤可分為5級(jí)（0-4階段）。3階段黑色素瘤已到達(dá)區(qū)域性淋巴結(jié)，但尚未擴(kuò)散到遠(yuǎn)端淋巴結(jié)或機(jī)體其他部位（轉(zhuǎn)移），需要外科手術(shù)切除原發(fā)腫瘤及所涉及的淋巴結(jié)。3階段黑色素瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高，總存活率一直很低；許多患者會(huì)在治療后5年內(nèi)復(fù)發(fā)，其中近90%復(fù)發(fā)病例發(fā)生于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群。一旦病情復(fù)發(fā)，存活率將非常低，歷史數(shù)據(jù)為11%-20%。