來(lái)自第二軍醫(yī)大學(xué)和上海交通大學(xué)的研究人員在新研究中證實(shí)：腫瘤抑制因子-RIZ1的PR結(jié)構(gòu)域能夠通過(guò)甲基化表觀遺傳修飾組蛋白H3K9來(lái)對(duì)抗惡性腦膜瘤。該論文"ThetransducibleTAT-RIZ1-PRproteinexertshistonemethyltransferaseactivityandtumor-suppressivefunctionsinhumanmalignantmeningiomas"在線發(fā)表于《Biomaterials》，將于7月份正式刊出。該研究由上海交通大學(xué)納米生物醫(yī)學(xué)工程研究所金衛(wèi)林副研究員和長(zhǎng)征醫(yī)院神經(jīng)外科的胡國(guó)漢教授團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)。

　　表觀遺傳學(xué)(Epigenetic)是一種新興的研究領(lǐng)域，其主要研究的是環(huán)境因素，例如感染、污染物、壓力以及長(zhǎng)期藥物接觸對(duì)于個(gè)體DNA的影響。表觀遺傳變化不會(huì)改變DNA的結(jié)構(gòu)，但卻會(huì)改變DNA的修飾方式，由此影響基因調(diào)控，主要包括基因組印記、DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA等。表觀遺傳修飾對(duì)于腫瘤形成和發(fā)展有主要的推動(dòng)作用。所以，靶向表觀遺傳修飾藥物的研究受到人們高度重視。近年來(lái)，隨著人們對(duì)表觀遺傳學(xué)認(rèn)識(shí)的深入，尤其是去甲基化藥物阿扎胞苷(azacitidine)及其脫氧衍生物5-氮雜2'-脫氧胞苷(5-Aza-dC)在治療腫瘤患者的成功臨床應(yīng)用，表觀遺傳學(xué)逐漸成為腫瘤研究熱點(diǎn)。

　　組蛋白是染色質(zhì)的核心。盡管對(duì)組蛋白甲基化修飾認(rèn)識(shí)已有相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，但直到最近幾年由于組蛋白甲基化修飾酶的發(fā)現(xiàn)才使人們逐漸認(rèn)識(shí)到組蛋白甲基化修飾有廣泛的生物學(xué)功能，像異染色質(zhì)形成、X染色體失活、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、干細(xì)胞的維持和分化等，此外，組蛋白甲基化修飾的改變與某些人類(lèi)疾病和腫瘤也有一定關(guān)系。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白質(zhì)結(jié)合的鋅指蛋白1（RIZ1）是一種的特異性H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶，可以催化H3K9甲基化。H3K9甲基化是異染色質(zhì)蛋白(HP1)染色區(qū)的停泊位點(diǎn)(dockingsite)，因此組蛋白H3K9甲基化在異染色質(zhì)形成及基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中具有重要的作用。近年的一些研究表明，H3K9甲基化失衡與白血病、胃癌等一些癌癥發(fā)生發(fā)展相關(guān)。RIZ1在多種人類(lèi)腫瘤中表達(dá)減低或缺失，其表達(dá)水平減低與腫瘤發(fā)生、進(jìn)展等密切相關(guān)，被定義為一種候選抑癌基因，其功能單位為特征性的PR鋅指結(jié)構(gòu)域。

　　腦膜瘤(meningioma)是起源于腦膜及腦膜間隙的衍生物，發(fā)病率占顱內(nèi)腫瘤的19.2%，居第2位。生長(zhǎng)緩慢，病程較長(zhǎng)，甚至可達(dá)10余年，是顱內(nèi)最常見(jiàn)的良性腫瘤。腫瘤往往長(zhǎng)得很大，而臨床癥狀(特別是顱內(nèi)壓增高癥狀)還不嚴(yán)重；而惡性腦膜瘤是指具有某些良性腦膜瘤的特點(diǎn)，逐漸發(fā)生惡性變化，呈惡性腫瘤的特點(diǎn)，表現(xiàn)為腫瘤在原部位多次復(fù)發(fā)，并可發(fā)生顱外轉(zhuǎn)移。腦膜瘤常用的治療方法有手術(shù)、化療和放療（精準(zhǔn)放療射波刀為主），有時(shí)候腦膜瘤的治療需要綜合治療，手術(shù)配合放化療效果更好。尋找新的分子靶向療法在腦腫瘤臨床實(shí)踐上具有重要的價(jià)值。

　　胡國(guó)漢教授研究小組在過(guò)往的研究發(fā)現(xiàn)惡性腦膜瘤中RIZ1表達(dá)水平與惡性程度呈負(fù)相關(guān)（LiuZYetal.，Retinoblastomaprotein-interactingzinc-fingergene1(RIZ1)dysregulationinhumanmalignantmeningiomas.Oncogene，32(2013)，pp.1216-1222)。在這項(xiàng)研究中，研究人員首先利用TAT蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)表達(dá)純化出RIZ1-PR活性多肽；然后證明了RIZ1-PR多肽能夠誘導(dǎo)原代培養(yǎng)的腦膜瘤細(xì)胞凋亡和增殖抑制，并且在臨床前小鼠試驗(yàn)中證明該多肽有顯著的抑癌活性；在機(jī)制研究上，研究人員利用基因芯片表達(dá)譜進(jìn)一步揭示，RIZ1-PR多肽可以通過(guò)甲基化H3K9進(jìn)行表觀遺傳重編程，進(jìn)而調(diào)控下游基因表達(dá)。研究中驗(yàn)證了其中兩個(gè)H3K9的靶標(biāo)c-Myc和TXNIP（硫氧還蛋白互作蛋白）在其腫瘤抑制活性中的作用。

　　這一研究發(fā)現(xiàn)表明，直接給予癌癥患者體內(nèi)缺失或者被甲基化沉默的腫瘤抑制基因產(chǎn)物（活性片段），或許就能夠抑制或清除腫瘤。