2月17日，北京市藥監(jiān)局公開(kāi)責(zé)令北京華潤(rùn)高科天然藥物有限公司(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“華潤(rùn)高科”)并召回存在安全風(fēng)險(xiǎn)的舒血寧注射液，停止該產(chǎn)品的生產(chǎn)和銷(xiāo)售。公開(kāi)資料顯示，華潤(rùn)高科為華潤(rùn)三九全資子公司
《中國(guó)經(jīng)營(yíng)報(bào)》記者梳理相關(guān)資料發(fā)現(xiàn)，全國(guó)舒血寧注射液年使用費(fèi)用25億元左右，然而多個(gè)廠家生產(chǎn)的該品種曾發(fā)生過(guò)安全風(fēng)險(xiǎn)事件，被監(jiān)管部門(mén)責(zé)令要求立即停止經(jīng)營(yíng)、使用。
伴隨大量濫用和臨床超出說(shuō)明書(shū)使用，早在2009年，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院藥劑科對(duì)舒血寧注射液的研究就顯示，其多次出現(xiàn)皮膚及其
附件損害、全身性損害等，應(yīng)引起監(jiān)管部門(mén)和使用者的重視。而華潤(rùn)三九子公司的此次事件則讓該行業(yè)的隱患再次暴露在世人面前。
禍起原材料？
北京市藥監(jiān)局通知指出，針對(duì)食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)在市場(chǎng)監(jiān)督檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)華潤(rùn)高科生產(chǎn)的舒血寧注射液存在安全風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合對(duì)企業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查情況，要求企業(yè)對(duì)存在安全風(fēng)險(xiǎn)的同批提取物生產(chǎn)的舒血寧注射液，按照《藥品召回管理辦法》實(shí)施召回，按時(shí)上報(bào)情況。庫(kù)存舒血寧注射液產(chǎn)品暫停銷(xiāo)售、使用。在此期間，不得繼續(xù)舒血寧注射液的生產(chǎn)和銷(xiāo)售。
據(jù)本報(bào)記者了解，舒血寧注射液最早源于雙鶴高科研制的“6911”注射液，于1970年經(jīng)北京市衛(wèi)生局批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市。1998年經(jīng)過(guò)二次科研，提出了國(guó)家部頒標(biāo)準(zhǔn)，成為當(dāng)時(shí)衛(wèi)生部批準(zhǔn)的首家上市廠家。雙鶴高科被華潤(rùn)三九收購(gòu)后更名為華潤(rùn)高科。據(jù)悉，舒血寧注射液主要功能是擴(kuò)張
血管、改善微循環(huán)，用于缺血性心腦血管疾病、
冠心病、
心絞痛、腦栓塞，腦血管痙攣等。
市場(chǎng)研究資料顯示，截止到目前，藥監(jiān)局公布的生產(chǎn)企業(yè)有9家。神威藥業(yè)、黑龍江珍寶島、山西萬(wàn)榮藥業(yè)、上海新先鋒等前4家占據(jù)了較大的市場(chǎng)份額，競(jìng)爭(zhēng)格局基本趨于穩(wěn)定。雙鶴高科作為原研廠家，產(chǎn)品原來(lái)由雙鶴藥業(yè)代理銷(xiāo)售，終端收入突破2億元，但占有率2006年以來(lái)呈現(xiàn)萎縮趨勢(shì)，目前僅為3.34%。2011年9月，雙鶴高科作為集團(tuán)資產(chǎn)整合被華潤(rùn)三九收購(gòu)，經(jīng)過(guò)渠道調(diào)整，近年有所恢復(fù)。
一位業(yè)內(nèi)人士告訴本報(bào)記者，舒血寧注射液主要成分為銀杏葉，輔料為葡萄糖、乙醇。從上述藥監(jiān)局通知顯示的信息來(lái)看，可能是生產(chǎn)原材料中某批次銀杏葉提取物出現(xiàn)了問(wèn)題。
據(jù)《2013年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》顯示，2013年中藥注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告前十位的藥品為：清開(kāi)靈注射劑、參麥注射劑、丹參注射劑、雙黃連注射劑、香丹注射劑、血塞通注射劑、脈絡(luò)寧注射劑、舒血寧注射劑、生脈注射劑和黃芪注射液。
2009年1月，國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局(SFDA)啟動(dòng)了中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作，要求對(duì)中藥注射劑中的大類(lèi)成分進(jìn)行基礎(chǔ)研究，建立原料、中間體、成品的指紋圖譜；制訂中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和合理的含量測(cè)定限度范圍。
相關(guān)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)顯示，舒血寧注射液是銀杏葉經(jīng)提取制成的滅菌水溶液。主要的化學(xué)成分包括銀杏酸類(lèi)、內(nèi)酯類(lèi)和黃酮類(lèi)化合物。內(nèi)酯類(lèi)和黃酮類(lèi)是有效活性成分，銀杏酸類(lèi)為有毒成分。目前，銀杏葉提取物標(biāo)準(zhǔn)收載于《中國(guó)藥典》2010版一部。
商務(wù)部中國(guó)醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會(huì)正式對(duì)外發(fā)布的《銀杏葉提取物國(guó)際商務(wù)標(biāo)準(zhǔn)》指出，國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)報(bào)道顯示，銀杏酸具有細(xì)胞毒性、胚胎毒性、致敏性及致突變作用，被廣泛認(rèn)為是銀杏葉提取物及其制劑中的毒性物質(zhì)，WHO及多國(guó)藥典(包括現(xiàn)行版EP和USP)要求銀杏提取物中總銀杏酸的含量不得大于5mg/公斤，現(xiàn)行《中國(guó)藥典》2010年版要求銀杏葉提取物中銀杏酸限度小于10mg/公斤，顯然已經(jīng)落后于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。
據(jù)記者了解，國(guó)外的銀杏葉制劑對(duì)銀杏酸含量有指標(biāo)控制，德國(guó)最高衛(wèi)生主管機(jī)構(gòu)(BGA)的公定書(shū)中明確要求金納多注射劑銀杏葉酸<5ppm(1/10萬(wàn)單位)，該產(chǎn)品實(shí)際控制在1個(gè)ppm。
而到2012年，國(guó)家藥監(jiān)局新修訂舒血寧注射液國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中銀杏葉酸的限量才與國(guó)際接軌。
此次華潤(rùn)高科發(fā)生上述安全風(fēng)險(xiǎn)事件的主要原因是什么？實(shí)施召回的藥品具體是哪些生產(chǎn)批次？此事對(duì)公司的業(yè)績(jī)有多大的影響？
2月27日，華潤(rùn)三九行政總監(jiān)郭欣對(duì)本報(bào)記者表示，該公司正在采取藥品召回措施，讓記者和其保持溝通，但其后郭的電話一直無(wú)人接聽(tīng)。
屢現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)事件
據(jù)中國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)研究會(huì)發(fā)布的《2009~2011年全國(guó)城鎮(zhèn)基本醫(yī)療保險(xiǎn)參保住院患者中藥利用情況分析》顯示，舒血寧注射液屬于內(nèi)科用藥排位第一，使用費(fèi)用24.93億元。
然而該品種卻屢現(xiàn)安全風(fēng)險(xiǎn)事件。
2009年3月，浙江省和湖北省食品藥品監(jiān)督管理局分別發(fā)出緊急通知，要求暫停銷(xiāo)售和使用標(biāo)識(shí)為黑龍江省珍寶島制藥有限公司生產(chǎn)的“舒血寧注射液(批號(hào)為20081011)”。據(jù)了解，經(jīng)寧波市藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)，該批次藥品的熱原檢查項(xiàng)不合格。當(dāng)年11月26日，國(guó)家食品藥監(jiān)局稽查局《關(guān)于做好山西某制藥有限公司、山西某藥業(yè)有限公司舒血寧注射液召回監(jiān)督工作的函》指出，在2009年國(guó)家藥品評(píng)價(jià)抽驗(yàn)品種舒血寧注射液的檢驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)標(biāo)示為山西銀湖制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)的舒血寧注射液23個(gè)批次和標(biāo)示為山西太原藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的舒血寧注射液11個(gè)批次不合格。不合格項(xiàng)主要是含量測(cè)定(銀杏內(nèi)酯)。該局表示，已責(zé)成山西省藥監(jiān)局對(duì)上述生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行調(diào)查，并責(zé)成生產(chǎn)企業(yè)召回不合格批號(hào)的舒血寧注射液。
本報(bào)記者梳理近年來(lái)各地藥監(jiān)部門(mén)發(fā)布的藥品質(zhì)量公告還發(fā)現(xiàn)，多家企業(yè)生產(chǎn)的舒血寧注射液經(jīng)檢驗(yàn)，檢查項(xiàng)“可見(jiàn)異物”不符合藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
長(zhǎng)期從事制藥工藝研究的陳敏華博士對(duì)此表示，藥品出現(xiàn)上述質(zhì)量問(wèn)題，有可能是工藝過(guò)程中控制不是特別好，導(dǎo)致應(yīng)該實(shí)現(xiàn)的質(zhì)量指標(biāo)沒(méi)有實(shí)現(xiàn)。
值得注意的是，由于多次發(fā)生安全事件，從2009年開(kāi)始，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局展開(kāi)了中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)，產(chǎn)品注冊(cè)門(mén)檻和市場(chǎng)準(zhǔn)入門(mén)檻均有大幅提高。自2011年藥監(jiān)局重啟中藥注射劑審批后，成都百裕的銀杏內(nèi)酯注射液、康緣藥業(yè)的銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液先后獲批。
券商研報(bào)認(rèn)為，成都百裕和康緣藥業(yè)的產(chǎn)品以銀杏內(nèi)酯A、B、K為主要成分，有效成分含量高達(dá)90%。與目前市場(chǎng)主流的銀杏類(lèi)產(chǎn)品(如舒血寧、銀杏達(dá)莫等)相比，其有效成分含量更高(銀杏內(nèi)酯A、B、K等含量超過(guò)95%，而普通銀杏提取物注射液中銀杏內(nèi)酯類(lèi)含量約6%，黃酮類(lèi)含量在30%左右)、作用機(jī)理更為明確，產(chǎn)品的安全性水平也會(huì)更高。
銀杏內(nèi)酯的療效優(yōu)于銀杏總黃酮已普遍獲得市場(chǎng)的認(rèn)可。通過(guò)康緣藥業(yè)銀杏內(nèi)酯和舒血寧的對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論從腦梗、腔梗有效率，副反應(yīng)和其他指標(biāo)來(lái)看，都勝于舒血寧，因此銀杏內(nèi)酯注射液的市場(chǎng)規(guī)模應(yīng)該遠(yuǎn)比金納多和舒血寧都要大。
1月6日，譽(yù)衡藥業(yè)公告收到銀杏內(nèi)酯B及銀杏內(nèi)酯B注射液補(bǔ)充資料通知，中藥一類(lèi)新藥銀杏內(nèi)酯B也獲批在即。有業(yè)內(nèi)人士表示，銀杏內(nèi)酯作為第三代銀杏產(chǎn)品取代舒血寧第二代產(chǎn)品將是大趨勢(shì)。
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