7月30日，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)出通知，要求各級(jí)各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照國(guó)家藥監(jiān)局要求，配合做好召回和停止使用含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥藥品。

 

通知要求，各級(jí)各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)在進(jìn)行疾病診療時(shí)，不得使用涉及召回的含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥藥品，可以使用其他不涉及召回的含纈沙坦原料藥藥品或者選擇其他藥物治療。在這個(gè)過程中，醫(yī)務(wù)人員要采取有效措施，保障醫(yī)療質(zhì)量和安全。

 

通知明確，各級(jí)各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)配合召回以及停止使用涉及召回的含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥藥品，有關(guān)數(shù)據(jù)信息要及時(shí)向當(dāng)?shù)匦l(wèi)生計(jì)生行政部門和藥監(jiān)部門報(bào)告。

 

纈沙坦主要用于治療高血壓。

 

 

7月29日，國(guó)家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人介紹了華海藥業(yè)纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質(zhì)有關(guān)情況。

 

7月6日，華海藥業(yè)向國(guó)家藥監(jiān)局報(bào)告在用于出口的纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質(zhì)的情況，按照有關(guān)規(guī)定和要求，主動(dòng)向社會(huì)披露了相關(guān)信息。

 

華海藥業(yè)在檢出該雜質(zhì)后，立即暫停了所有纈沙坦原料藥國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)放行和發(fā)貨，并啟動(dòng)了主動(dòng)召回的措施。該企業(yè)原料藥現(xiàn)行工藝分別于2012年、2013年經(jīng)過了歐洲藥品管理局（EMA）、美國(guó)食品藥品監(jiān)管局（FDA）的認(rèn)可。截至7月23日，華海藥業(yè)已完成國(guó)內(nèi)所有原料藥召回工作。

 

經(jīng)研判，根據(jù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)推算NDMA的每日最大攝入限量為0.1μg，相當(dāng)于EMA暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg纈沙坦計(jì)算）。根據(jù)上述限定值，對(duì)所有國(guó)內(nèi)在產(chǎn)的7家纈沙坦原料藥生產(chǎn)企業(yè)（含華海藥業(yè)）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)排查，除華海藥業(yè)纈沙坦原料藥NDMA雜質(zhì)超出限值外，其他國(guó)內(nèi)纈沙坦原料藥生產(chǎn)企業(yè)NDMA雜質(zhì)檢出值低于限值或者未檢出。

 

國(guó)內(nèi)涉及使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的共有6家制劑生產(chǎn)企業(yè)，湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的纈沙坦膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20103521）尚未出廠，其他5家生產(chǎn)企業(yè)的上市產(chǎn)品中NDMA超出限值，分別為重慶康刻爾制藥有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20080097）、海南皇隆制藥股份有限公司的纈沙坦分散片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20050508）、哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司的纈沙坦分散片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20061058）、江蘇萬高藥業(yè)股份有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪分散片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20090262）、山東益健藥業(yè)有限公司的纈沙坦分散片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20090319）。上述5家制劑生產(chǎn)企業(yè)已停止使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥，按規(guī)定召回相關(guān)藥品。

 

國(guó)家藥監(jiān)局已要求各省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門督促相關(guān)制劑生產(chǎn)企業(yè)采取召回措施，并在5家生產(chǎn)企業(yè)網(wǎng)站公開相關(guān)召回信息，包括企業(yè)負(fù)責(zé)召回的聯(lián)系電話。為便于公眾及時(shí)掌握正在使用的纈沙坦藥品是否屬于召回范圍，5家生產(chǎn)企業(yè)已與信息技術(shù)公司合作，在2018年7月26日22時(shí)上線了掃碼查詢功能，可通過手機(jī)APP掃描產(chǎn)品追溯碼實(shí)現(xiàn)即時(shí)查詢，具體情況可以通過查詢企業(yè)網(wǎng)站了解。

 

國(guó)家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人強(qiáng)調(diào)，除上述5家制劑生產(chǎn)企業(yè)之外，其他纈沙坦制劑產(chǎn)品都不在召回之列。

 

國(guó)家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人提醒，正在服用纈沙坦藥品的患者一定不要擅自停藥，擅自停藥對(duì)于高血壓患者的風(fēng)險(xiǎn)更直接且嚴(yán)重。是否停藥或者換藥一定要在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行，可以聯(lián)系醫(yī)生更換其他不涉及召回的含纈沙坦藥品或者選擇其他藥物替代治療。

 

 

當(dāng)?shù)貢r(shí)間7月5日，歐洲藥品管理局(EMA)發(fā)布纈沙坦召回公告，直接點(diǎn)名華海藥業(yè)。

 

EMA的召回公告稱，目前EMA正在審查含有華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的制劑。審查是由于該公司在提供給歐洲市場(chǎng)的部分纈沙坦制劑的原料藥中意外發(fā)現(xiàn)一種NDMA的雜質(zhì)后而展開的。

 

在審查期間，歐盟相關(guān)國(guó)家的政府也正在召回含有該公司提供的纈沙坦原料藥的制劑。

 

EMA將會(huì)調(diào)查纈沙坦制劑中NDMA含量和對(duì)服用該藥的患者的潛在影響，以及減少或消除未來該公司供應(yīng)的纈沙坦原料藥中該雜質(zhì)的方法和措施。除此之外，作為預(yù)防性措施，該審查還將調(diào)查其它纈沙坦藥物是否亦可能受到影響。

 

同時(shí)，EMA還指出，目前正在評(píng)估纈沙坦藥物內(nèi)NDMA對(duì)患者的潛在影響。對(duì)于該雜質(zhì)可能對(duì)患者造成任何風(fēng)險(xiǎn)，EMA將在第一時(shí)間告知。

 

7月9日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布公告稱，相關(guān)制藥廠家正在召回幾種降壓藥，原因是這些藥品所用的原料纈沙坦混入了潛在致癌物二甲基亞硝胺。被污染的纈沙坦來自華海藥業(yè)。

 

加拿大衛(wèi)生部的公告建議，使用含纈沙坦降壓藥的患者應(yīng)檢查自己的藥品是否在被召回之列，如有異常情況及時(shí)和自己的醫(yī)生聯(lián)系。除高血壓患者外，服用這類藥品的還有心臟衰竭的人和近期發(fā)作過心臟病的人。

 

7月13日，美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)也發(fā)布公告，開始召回含纈沙坦的藥物。

 

FDA公告稱，被召回的含纈沙坦的藥物均來自一家公司生產(chǎn)，即華海藥業(yè)。受波及的經(jīng)銷商共有3家，其中一家是華海藥業(yè)在美的子公司壽科健康。

 

來自市場(chǎng)研究公司Fore Pharma的約翰·比爾托表示，2017年，壽科健康占美國(guó)纈沙坦市場(chǎng)份額的45%，“此次召回的數(shù)量和召回的影響都很大。”

 

華海藥業(yè)纈沙坦片及纈沙坦氫氯噻嗪片分別于2015年9月及2016年5月在美國(guó)上市。2017年度，該公司纈沙坦制劑銷售收入為2043萬美元；2018年上半年，該公司纈沙坦制劑預(yù)計(jì)銷售收入約為1100萬美元。

 

繼發(fā)布召回通告后，7月19日，F(xiàn)DA又就纈沙坦藥物向消費(fèi)者、醫(yī)護(hù)人員和藥店發(fā)出安全警示。

 

FDA稱，針對(duì)含纈沙坦產(chǎn)品的調(diào)查正在進(jìn)行中，后續(xù)會(huì)進(jìn)一步更新。

 

FDA建議，患者應(yīng)檢查自己服用的藥物信息（生產(chǎn)廠家、國(guó)家藥品編號(hào)、批號(hào)），確定是否在被召回的產(chǎn)品之列；在藥師或醫(yī)生提供替代藥品或不同治療方案之前，還應(yīng)繼續(xù)服用當(dāng)前藥物。

 

FDA稱，被召回的纈沙坦產(chǎn)品對(duì)患者構(gòu)成不必要的風(fēng)險(xiǎn)，因此建議醫(yī)療人員根據(jù)患者具體情況，向患者推薦其他公司生產(chǎn)的含纈沙坦產(chǎn)品或者考慮其他可行的治療方案。

 

截至目前，已有20多個(gè)國(guó)家陸續(xù)發(fā)布纈沙坦召回公告。

 

 

通過比較召回公告發(fā)布的時(shí)間可以看出，國(guó)內(nèi)的召回時(shí)間要比國(guó)外要晚。 

 

針對(duì)這一現(xiàn)象，華海藥業(yè)在7月30日發(fā)布的公告中回應(yīng)稱，在其自主發(fā)現(xiàn)該雜質(zhì)前，各國(guó)監(jiān)管部門均未對(duì)該雜質(zhì)制定可接受的控制限度標(biāo)準(zhǔn)。此事件發(fā)生后，華海藥業(yè)主動(dòng)與相關(guān)客戶及監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行技術(shù)溝通，由于各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)此事件的評(píng)估及監(jiān)管要求各有不同，公告發(fā)布時(shí)間也略有差異。

 

“公司基于風(fēng)險(xiǎn)防范的考慮，于 2018 年 7 月 13 日中午主動(dòng)發(fā)布有關(guān)召回在國(guó)內(nèi)外上市的纈沙坦原料藥和使用公司纈沙坦原料藥生產(chǎn)的在國(guó)內(nèi)上市的制劑產(chǎn)品公告。”華海藥業(yè)在公告中表示。

 

對(duì)于纈沙坦原料藥中為什么會(huì)出現(xiàn)雜質(zhì) NDMA這一問題，華海藥業(yè)回應(yīng)稱，“基于公司目前的調(diào)查，NDMA 是按照現(xiàn)行注冊(cè)工藝生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的意料之外的微量工藝雜質(zhì)。原因是在特定的工藝中，溶劑降解產(chǎn)生的微量雜質(zhì)與后一步試劑產(chǎn)生的副反應(yīng)?，F(xiàn)行工藝經(jīng)過相關(guān)國(guó)家藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)。”

 

對(duì)于為何要改變工藝這一問題，華海藥業(yè)表示，“公司原有工藝存在工藝轉(zhuǎn)化率低、‘三廢’產(chǎn)生量大、異構(gòu)體雜質(zhì)水平波動(dòng)等問題。改變纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝后，工藝轉(zhuǎn)化率提高約 30%、‘三廢’產(chǎn)生量降低約 30%、異構(gòu)體雜質(zhì)也得到了有效控制?；谏鲜鲈?，公司于 2012 年開始，按照相關(guān)國(guó)家藥品監(jiān)管部門工藝變更的法規(guī)要求，將工藝變更為現(xiàn)行工藝。”