老年糖尿病患者是指年齡≥60歲的糖尿病患者，包括60歲以前診斷和60歲以后診斷的糖尿病患者[1]。隨著人口老齡化進程的加速，人民生活水平的提高和生活方式的改變，老年糖尿病的患病率迅速升高。糖尿病患者老年后仍會有10~30個生命年受到糖尿病困擾。因此，積極防治老年糖尿病及其并發(fā)癥具有重要的臨床和社會意義。

　　一、中國老年2型糖尿病(T2DM)的流行病學特征

　　中國糖尿病和代謝綜合征的患病調查顯示，2007年我國≥60歲老人的糖尿病患病率為20.4%[2]。中國慢病監(jiān)測及糖尿病專題調查報告顯示，2010年我國60歲及以上居民中糖尿病患病率升至22.86%，其中60～69歲組的糖尿病及糖尿病前期患病率分別為22.5％和57.7%，而70歲以上組分別為23.5％和58.1%[3]。老年糖尿病的發(fā)病率高與多種因素相關，包括遺傳因素、年齡、肥胖、高血壓等，其中年齡尤為重要[2,4]。老年糖尿病患者95％以上屬T2DM[4]。

　　二、老年糖尿病的特點

　　1．臨床癥狀不明顯：

　　由于老年人腎糖閾增高，口渴中樞敏感性減低、認知和反應能力差等原因，老年糖尿病患者糖尿病臨床癥狀通常表現不明顯，僅20%～40％的老年人出現典型癥狀，且常程度較輕，易被忽視[5]。很多老年患者直到體檢甚至并發(fā)癥出現時才被診斷糖尿病。此外，老年糖尿病以餐后血糖升高為多見，新診斷患者中有50％以上空腹血糖正常，因此僅憑空腹血糖值診斷老年糖尿病時容易出現漏診，造成診斷和治療的延誤[5]。

　　2．伴隨疾病多且復雜：

　　除糖尿病外，老年患者常同時伴有一種或數種其他老年疾病，如高血壓、冠心病、向心性肥胖等。據報道，同時合并糖代謝紊亂、高血壓、向心性肥胖、高甘油三酯血癥(代謝綜合征)的老年人達30%～40%，而無上述各項者不到10%[6]。因此，老年糖尿病患者常存在同時服用多種藥物的情況。

　　3．并發(fā)癥多而嚴重：

　　糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生及嚴重程度與糖尿病病程及血糖控制情況直接相關。由于老年糖尿病患者的病程長、個體差異也大，其并發(fā)癥發(fā)生率、嚴重程度、致殘率和致死率均高于中青年糖尿病患者。上海流行病學研究顯示，老年糖尿病患者的糖尿病眼病及糖尿病腎病的發(fā)病率分別為35.66％和25.13%；而與大血管病變相關的冠心病、腦血管疾病及外周血管疾病的發(fā)病率分別為29.24%、19.61％和15.79%[7]。對我國7個主要城市、15家三甲醫(yī)院的調查顯示，60～69歲和70歲及以上年齡段下肢血管病變率分別為16.88％和34.44%[8]。范麗鳳等[9]對住院糖尿病患者并發(fā)糖尿病足分析發(fā)現，大于60歲患者的足潰瘍發(fā)生率為14.44%。除上述常見的糖尿病并發(fā)癥以外，老年糖尿病患者還會并發(fā)糖尿病性肌病、糖尿病性神經病性惡病質及感染(包括惡性外耳炎、腎盂腎炎、腎乳頭壞死)等。

　　4．低血糖發(fā)生率高、危險性大：

　　老年糖尿病患者是反應性低血糖的高危人群。與中青年糖尿病患者相比，老年患者更易發(fā)生低血糖，其原因包括：(1)醫(yī)源性：隨著病程進展，老年糖尿病患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)水平逐漸升高，因此為使血糖達標常需要加大藥物劑量或增加新的降糖藥物，多藥聯用增加了低血糖風險；(2)臟器功能衰竭：老年患者肝腎功能不全較為常見，降糖藥的代謝可能受影響，使藥物半衰期延長，造成體內藥物蓄積，從而引發(fā)低血糖；(3)藥物相互作用：由于伴隨疾病的存在，老年患者常需要同時服用多種藥物，藥物間的相互作用也可能影響降糖藥物的代謝，從而引發(fā)低血糖[10]。需要注意的是，老年人隨年齡增大對低血糖的感知和耐受性均變差。一旦發(fā)生嚴重低血糖，后果常較嚴重，可導致摔倒和骨折、嚴重心血管事件、低血糖昏迷甚至死亡。

　　三、老年糖尿病的治療原則

　　對于老年T2DM的血糖目標設定，應結合血糖波動特點、個人機能狀態(tài)及預期壽命、并發(fā)癥及伴發(fā)疾病、患者依從性等綜合評估，制定個體化的控制目標。我國2013年發(fā)表的《老年糖尿病診療措施專家共識》建議做如下3個分層[6]：對于預期生存期>10年、并發(fā)癥及伴發(fā)疾病較輕的患者，HbA1c控制目標為<7.5%；對于預期生存期>5年、中等程度并發(fā)癥及伴發(fā)疾病的患者，HbA1c控制目標為<8.0%；對于預期壽命<5年、完全喪失自我管理能力的患者，HbA1c的控制目標可放寬至<8.5%。國際糖尿病聯盟(IDF)于同一年頒布的新版《IDF老年T2DM管理指南》對老年T2DM患者的血糖控制目標亦作了與上述基本一致的推薦，以HbA1c值作為參考，功能獨立類老年人為7.0%～7.5%，功能依賴類老年人為7.0%～8.0%，對于虛弱的患者可進一步放寬至8.5%[11]。

　　加強患者的生活方式管理是老年T2DM的基礎治療措施。當老年糖尿病患者在飲食和運動治療的基礎上HbA1c>7.0％時，需要考慮口服降糖藥物治療，基礎用藥的主選藥物為二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑和二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑。如單獨使用基礎用藥治療血糖仍未達標，則可采用胰島素促泌劑或胰島素治療，胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑和噻唑烷二酮類可作為二線治療的備選藥物[6]。

　　老年患者在接受降糖治療時應注意療效與安全性的平衡，避免因強效降糖引起低血糖的發(fā)生。在選擇降糖藥時需特別注意患者的肝腎功能以及合并用藥，避免因藥物蓄積引起低血糖。此外，控制體重是老年糖尿病治療時需要關注的另一問題，避免因體重增加加速病情發(fā)展。老年患者在接受治療時還需密切關注血壓、血脂、凝血功能等異常，選擇降糖藥物時要考慮心血管風險，減少心血管事件的發(fā)生[1,11]。

　　四、口服降糖藥在老年T2DM患者中的應用

　　傳統(tǒng)口服降糖藥包括雙胍類、胰島素促泌劑(磺脲類和非磺脲類)、噻唑烷二酮類和α-糖苷酶抑制劑，新型口服降糖藥以DPP-4抑制劑為代表。

　　1．雙胍類：

　　雙胍類藥物的主要藥理作用是減少肝糖原輸出、增加外周靶組織對葡萄糖的攝取和利用。其代表藥物為二甲雙胍。二甲雙胍單獨使用一般不會引發(fā)低血糖，但易引起胃腸道不良反應[12]。對社區(qū)70歲以上老年T2DM患者應用二甲雙胍后的隨訪顯示，用藥1~2周后12.5％的患者出現輕微的惡心、腹瀉，7.5％出現味覺稍微減退[13]。此外，二甲雙胍大劑量使用時可能會引起乳酸性酸中毒，因此在高齡及腎功能不全的老年患者中應慎用[12]。

　　2．磺脲類胰島素促泌劑：

　　磺脲類藥物的主要藥理作用是通過與胰島β細胞膜上的磺酰脲受體結合從而刺激胰島素分泌。其代表藥物包括格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮等第二代和以格列美脲為代表的第三代磺脲類藥物。此類藥物降糖效果較強，使用不當易導致低血糖，尤其是在老年患者和肝、腎功能不全患者中。研究顯示，磺脲類藥物在老年患者中引起低血糖的風險較非老年患者增加36%[14]。此外，該類藥物還可導致體重增加。由于磺脲類藥物的低血糖發(fā)生率與藥物呈劑量依賴性關系，因此磺脲類藥物的選擇，尤其是老年患者應遵循"安全第一、小劑量起始、緩慢加量"的原則[15]。

　　3．格列奈類胰島素促泌劑：

　　格列奈類藥物的主要藥理作用也是通過與胰島β細胞膜上的磺酰脲受體結合，刺激胰島素的早時相分泌從而降低餐后血糖。其代表藥物包括瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。此類藥物的常見副作用是低血糖和體重增加，雖然低血糖的風險和程度較磺脲類藥物輕[16]，但需特別注意服藥時間與進餐時間相協調，確保降糖高峰與餐后血糖高峰一致。此外，盡管格列奈類藥物的降糖特點契合老年患者餐后高血糖的特征，但是此類藥物要求在每次主餐前服用，如此頻繁的服藥頻率會大大降低老年患者的依從性。

　　4．噻唑烷二酮類：

　　噻唑烷二酮類藥物的主要藥理作用是增強骨骼肌的葡萄糖非氧化代謝以及抑制肝臟糖異生，從而改善外周組織的胰島素抵抗。其代表藥物有羅格列酮、吡格列酮等。需要注意的是，噻唑烷二酮類藥物可加重水鈉滯留、增加心力衰竭風險。一項對159026例66歲以上老年人平均隨訪3.8年的研究顯示，與其他口服降糖藥聯合治療的患者相比，單用噻唑烷二酮類藥物治療者發(fā)生充血性心力衰竭的風險增加60%，發(fā)生心臟病的風險增加40%，死亡的風險增加29%[17]。因此在合并心力衰竭的老年糖尿病患者中應盡量避免使用噻唑烷二酮類藥物。此外，噻唑烷二酮類藥物較容易引起體重增加，在肥胖患者中使用時需注意。

　　5．α-糖苷酶抑制劑：

　　α-糖苷酶抑制劑的主要藥理作用是抑制小腸壁的α-糖苷酶，延緩碳水化合物在腸道內的消化吸收。其代表類藥物包括阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。此類藥物適用于餐后血糖升高的患者，如老年患者，且單獨服用通常不會發(fā)生反應性低血糖。α-糖苷酶抑制劑的不良反應主要為胃腸道反應。一項針對老年糖尿病患者為期12個月的臨床對照研究顯示，阿卡波糖組的腹脹、腹瀉、腹痛和便秘的發(fā)生率分別為80%、31%、19％和17%，顯著高于安慰劑組的25%、9%、6％和10%[18]。因此應避免在有腸道癥狀、腹水或疝的老年患者中使用。

　　6．DPP-4抑制劑：

　　DPP-4抑制劑是一類新型口服降糖藥，目前西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀已在國內上市。DPP-4抑制劑的主要藥理作用是選擇性抑制DPP-4的酶活性、阻止其底物GLP-1的裂解失活、提高血漿中的活性GLP-1水平，從而促進胰島β細胞分泌胰島素。DPP-4抑制劑的作用機制為其療效及安全性奠定了良好基礎。一項大型Meta分析顯示，服用DPP-4抑制劑12~54周后患者的HbA1c值與基線相比下降0.77%，且下降幅度與基線水平相關，基線HbA1c水平每增加1%，DPP-4抑制劑可將其多降低0.4%～0.5%[19]。另一項Meta分析表明，DDP-4抑制劑對于二甲雙胍無法控制血糖的患者依舊有效，且不會像磺脲類及格列奈類藥物那樣引起體重增加及增加低血糖風險[20]。Meta分析顯示，其引發(fā)低血糖的風險與安慰劑相似(RR=0.92)，顯著低于磺脲類藥物(RR=0.20)[21]。除降糖外，最新一項研究發(fā)現DPP-4抑制劑可有效延緩糖尿病患者出現動脈粥樣硬化：阿格列汀治療組頸動脈內膜中層平均厚度、右頸動脈和左頸動脈內膜中層最大厚度的降低幅度均顯著高于對照組[22]。

　　對于老年患者，DPP-4抑制劑的優(yōu)勢在于有效控制血糖的同時不增加低血糖風險、不引起體重增加，可同時滿足老年患者對療效和安全性平衡的降糖要求。此外，DPP-4抑制劑服藥頻率低，有助于提高患者依從性。Meta分析顯示，接受阿格列汀12.5mg或25mg治療的老年患者，HbA1c值從基線水平分別下降了0.7％和0.8%；空腹血糖與基線水平相比分別下降了20.6和23.1mg/dl(1.14和1.28mmol/L)，而總體低血糖及嚴重低血糖發(fā)生率均低于安慰劑對照，提示老年患者對阿格列汀具有良好的反應性及耐受性[23]。此外，老年糖尿病患者由于病程較長、胰島功能狀況較差，常需用多種藥物聯合治療。DPP-4抑制劑除了能夠與二甲雙胍聯合應用，也可與磺脲類和噻唑烷二酮類合用[24]。

　　綜上，老年T2DM具有病程長、伴隨疾病多且復雜、并發(fā)癥多而嚴重等特點，在治療時應注意通過綜合評估制定個體化的血糖控制目標。在降糖藥物的選擇上需注意療效與安全性的平衡，尤其是低血糖風險。此外，老年患者在接受降糖治療時還需要兼顧心血管風險并控制體重增加。除傳統(tǒng)降糖藥以外，DPP-4抑制劑作為一類新型的口服降糖藥，具有血糖控制效果佳、可改善胰島細胞功能、不引起體重增加、低血糖風險小等優(yōu)勢，為老年T2DM的藥物治療提供了一個新的、較理想的選擇。