內(nèi)分泌空間

　　胰島素的發(fā)展經(jīng)歷了3次里程碑式的跨越。第一代胰島素為動物胰島素，第二代為重組人胰島素，第三代為胰島素類似物，后者解決了人胰島素制劑不能很好地模擬生理性胰島素分泌模式問題。根據(jù)起效速度的不同，胰島素類似物又可分為：速效胰島素類似物（包括門冬、賴脯和谷賴胰島素）及長效胰島素類似物（包括甘精胰島素和地特胰島素）。皮下注射常規(guī)人胰島素(RHI)的起效時間為30~45min，但超過75%的患者無法在餐前30min注射胰島素，因而可迅速起效的速效胰島素類似物對于餐后血糖的管理便顯得尤為重要。谷賴胰島素是速效人胰島素類似物家族的最新成員，2012年底在中國上市。本文就谷賴胰島素的藥理學(xué)特性、臨床療效及耐受性綜述如下。

　　一、谷賴胰島素的分子結(jié)構(gòu)及理化特性

　　谷賴胰島素的分子序列與人胰島素相比改變了2個氨基酸，即用堿性、親水的賴氨酸替代人胰島素分子B鏈第3位中性、疏水的天冬酰胺，同時用酸性、親水的谷氨酸替代B鏈第29位堿性的賴氨酸。這一分子結(jié)構(gòu)的改變使谷賴胰島素較人胰島素及其他速效胰島素吸收更快。再者，這一改變導(dǎo)致胰島素分子空間構(gòu)象的輕度改變并誘發(fā)兩個單體分子間的電荷排斥，從而影響單體和多聚體之間的平衡．阻止六聚體的形成，促進(jìn)胰島素快速人血。另外，谷賴胰島素的等電點從人胰島素的5.5降至5.1，增加了谷賴胰島素在生理pH值下的可溶性，而更高的可溶性也可促進(jìn)其吸收入血。最后，谷賴胰島素起效更快的另一重要原因是其制劑中不含鋅離子。鋅離子易于促進(jìn)六聚體形成，而谷賴胰島素制劑的緩沖體系含聚山梨酯20而不含鋅，是目前唯一一種不含鋅的速效胰島素類似物制劑。谷賴胰島素獨特的分子結(jié)構(gòu)和制劑特點使其比人胰島素或其他速效胰島素類似物能更快地從注射部位吸收人血。

　　二、谷賴胰島素的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)特性

　　用葡萄糖鉗夾試驗研究谷賴胰島素的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)特性顯示，1型糖尿病(T1DM)患者皮下注射0.2U/kg谷賴胰島素，其達(dá)峰時間為51min，峰濃度為120mU/L，平均滯留時間為96min，最大葡萄糖輸注率(GIRmax)為8.2mg·min-1·kg-1。在2型糖尿病(T2DM)患者中，皮下注射0.2U/kg谷賴胰島素的達(dá)峰時間為83min，峰濃度為92mU/L。

　　1．與短效胰島素RHI比較：通過交叉試驗設(shè)計比較谷賴胰島素及RHI發(fā)現(xiàn)，在T1DM患者中，谷賴胰島素的0-2h時間曲線下面積(INS-AUC0-2h)和峰濃度約為RHI的2倍，而達(dá)峰時間僅為RHI的一半；谷賴胰島素組的0-2h葡萄糖輸注率時間曲線下面積(GIR-AUC0-2h))及GIRmax。、均遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于RHI。在T2DM患者中，谷賴胰島素的INS-AUC0-2h和峰濃度亦顯著高于RHI，但達(dá)峰時間與RHI相比無顯著差異；谷賴胰島素組GIR-AUC0-2h更大，達(dá)到20%和80%GIR-AUC的速度均快于RHI。

　　Rave等發(fā)現(xiàn)對于TIDM患者餐后血糖的控制，谷賴胰島素比RHI血糖波動更小、0-2h的血糖時間曲線下面積(GLU-AUC)及最大血糖濃度也更小，出現(xiàn)最大血糖波動的時間更早。此外，餐前立即注射谷賴胰島素與餐前提前30min注射RHI效果相當(dāng)；而餐后注射谷賴胰島素則與餐前立即注射RHI效果相當(dāng)。因此，可以認(rèn)為，對于餐后血糖的控制，谷賴胰島素起效較RHI更為迅速。

　　2．與其他速效胰島素類似物比較：與賴脯胰島素相比，谷賴胰島素的INS-AUC和峰濃度在TIDM和T2DM患者中均略高。在非糖尿病患者中，谷賴胰島素比賴脯胰島素GIR-AUC更大，達(dá)到10%C;IR-AUC以及10%INS-AUC更快。在健康中國男性受試者中，谷賴胰島素組的GIR-AUC顯著大于賴脯胰島素組。與門冬胰島素相比，在健康受試者中，谷賴胰島素組GIR-AUC更大，更快達(dá)到10%、20%及100%的GIR此外，谷賴胰島素達(dá)到10%和20%峰濃度的時間以及達(dá)到10%INS-AUC的時間均較門冬胰島素短，但達(dá)峰時間與門冬胰島素類似。

　　3．腎功能不全患者：據(jù)報道，大約20%的糖尿病患者同時伴有腎功能不全。因此，胰島素在腎功能不全患者中的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性問題不容忽視。研究表明，與腎功能健全者相比，中度和重度腎功能不全者的谷賴胰島素清除率分別下降了20%和25%，由此亦導(dǎo)致總INS-AUC分別增加了29%和40%。進(jìn)一步研究顯示，在伴有慢性腎功能損傷的T2DM住院患者中，給予0.25U/kg的谷賴胰島素可獲得與0.50U/kg相似的血糖控制效果，而低血糖的發(fā)生率則大大下降（15.8%比30.0%）。因此，在腎功能不全患者中可考慮減量使用谷賴胰島素。

　　4．肥胖患者：在非糖尿病肥胖患者中的研究顯示，谷賴胰島素和賴脯胰島素的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)表現(xiàn)均優(yōu)于RHI。與賴脯胰島素相比，谷賴胰島素的吸收和起效速度更快，且谷賴胰島素的吸收和起效速度不受BMI及皮下脂肪厚度的影響。同時，谷賴胰島素在不同體質(zhì)指數(shù)(BMI)群體中的吸收速度和起效速度均優(yōu)于賴脯胰島素。

　　對肥胖T2DM患者的餐后血糖控制方面，餐前注射谷賴胰島素后的血糖波動比餐前注射賴脯胰島素的患者小12%；谷賴胰島素注射后30min內(nèi)的吸收速度顯著快于賴脯胰島素（1.47比0.96μU/min，P<0.0001），其血漿濃度、達(dá)峰時間始終優(yōu)于賴脯胰島素，峰濃度高出賴脯胰島素約20%。Bolli等進(jìn)一步比較了谷賴胰島素和門冬胰島素在肥胖T2DM患者中的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)特性。結(jié)果顯示，與門冬胰島素相比，餐前注射谷賴胰島素實現(xiàn)了更好的餐后1h血糖控制和更低的最大血糖濃度。此外，谷賴胰島素的峰濃度亦顯著高于門冬胰島素。

　　三、谷賴胰島素在臨床治療中的應(yīng)用及優(yōu)勢

　　1．T1DM：研究表明，在T1DM患者中，谷賴胰島素聯(lián)合甘精胰島素是一個合理的選擇；當(dāng)使用其他餐時胰島素控制血糖不理想的時候，可以考慮替換為谷賴胰島素，可實現(xiàn)血糖的進(jìn)一步改善。

　　一項12周的隨機(jī)對照研究比較了以甘精胰島素作為基礎(chǔ)胰島素的基礎(chǔ)一餐時方案中，3種不同餐時胰島素給藥方案的有效性及安全性。結(jié)果顯示，餐前15min內(nèi)注射谷賴胰島素較餐前30-40min內(nèi)注射RHI者其糖化血紅蛋白（HbA1c）水平降低更優(yōu)（-0.26%比-0.13%）；餐后立即注射谷賴胰島素對HbAh的降低（-0.11%）不劣于餐前30-40min注射RHI，其嚴(yán)重低血糖發(fā)生率低于RHI組(8.4%比10.1%)，且體重控制也優(yōu)于RHI組(-0.3比+0.3kg)。Drever等進(jìn)一步比較了同為速效胰島素類似物的賴脯胰島素與谷賴胰島素作為餐時胰島素的表現(xiàn)。在這項26周的隨機(jī)對照研究中，在聯(lián)合甘精胰島素的基礎(chǔ)上，餐前注射谷賴胰島素或賴脯胰島素表現(xiàn)出相似的HbA1c下降和低血糖發(fā)生率。但是與試驗前相比，試驗結(jié)束時谷賴胰島素組對基礎(chǔ)胰島素需求量的增加顯著小于賴脯胰島素組（+0.12比+1.82U）；相應(yīng)地，谷賴胰島素組的每日胰島素總需求量有所下降而賴脯胰島素組的需求量卻有所增加（-0.86比+1.01U）。這一結(jié)果在日本患者中得到了進(jìn)一步證實。由此可見，谷賴胰島素的使用可能減少患者每日所需胰島素的總量。

　　對于接受甘精胰島素聯(lián)合其他餐時胰島素（包括門冬胰島素、賴脯胰島素或RHI）治療效果不佳的患者，改為谷賴胰島素控制餐后血糖治療24周后，患者的HbA1c顯著降低，同時患者滿意度顯著提高。1項在德國的研究也顯示，對于血糖控制不佳的患者，從原治療方案轉(zhuǎn)變?yōu)楣荣囈葝u素聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素（主要為甘精胰島素）方案3個月后，血糖控制效果顯著，HbA1c值從8.1%下降到7.1%(P<0.001)。

　　2.T2DM：T2DM患者的胰島β細(xì)胞功能呈進(jìn)行性下降。當(dāng)口服降糖藥血糖控制不佳時，需要使用胰島素替代治療?；A(chǔ)胰島素聯(lián)合每日1-3次的餐時胰島素，即基礎(chǔ)追加以及基礎(chǔ)一餐時方案是指南推薦的遞進(jìn)式胰島素治療方案。

　　大量研究表明，在使用甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療后血糖控制不佳的患者中，在主餐前給予每日1次的谷賴胰島素治療后，可顯著降低血糖波動、改善HbA1c水平并增加達(dá)標(biāo)率。AlltoTarget研究在口服藥失效的T2DM患者中比較了甘精胰島素聯(lián)合1針或0-3針谷賴胰島素與預(yù)混胰島素的療效和安全性的差異。結(jié)果顯示，甘精胰島素聯(lián)合1針或0-3針谷賴胰島素與預(yù)混胰島素比較可獲得更好的HbA1c達(dá)標(biāo)率(49%和45%比39%，均P<0.05)。對患者的安全性數(shù)據(jù)分析顯示，與預(yù)混胰島素治療方案相比，甘精胰島素與谷賴胰島素聯(lián)合治療的低血糖發(fā)生率更低，安全達(dá)標(biāo)率更高。

　　多項隨機(jī)臨床試驗顯示，在以每日2次中性魚精蛋白鋅胰島素作為基礎(chǔ)胰島素的基礎(chǔ)一餐時方案中，谷賴胰島素的表現(xiàn)要優(yōu)于RHI。與餐前30-45min注射RHI組相比，餐前15min內(nèi)注射谷賴胰島素組在26周試驗結(jié)束時HbA1c水平降低更多，餐后血糖值更低、餐后血糖波動更??；兩組患者的低血糖發(fā)生率和體重變化均無顯著差異。

　　如前所述，谷賴胰島素具有使用時間靈活的優(yōu)點，這一優(yōu)點在T2DM患者中同樣適用。一項多中心隨機(jī)開放試驗比較了在使用甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍的基礎(chǔ)上，連續(xù)52周餐前15min內(nèi)或進(jìn)餐后20min給予谷賴胰島素對血糖及體重管理的差異。結(jié)果顯示，兩種給藥時機(jī)對血糖控制相似（HbA1c餐前7.04%比餐后7.16%），總體低血糖發(fā)生率及嚴(yán)重低血糖發(fā)生率均無顯著差異，但是餐后給予谷賴胰島素組的體重增加略小于餐前組(+4.66比+5.53kg;P>0.05)。此結(jié)果進(jìn)一步證實了T2DM患者餐后使用谷賴胰島素的可行性及優(yōu)越性。

　　四、谷賴胰島素的安全性及耐受性

　　谷賴胰島素在1型和T2DM患者中均表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，包括較低的總不良反應(yīng)發(fā)生率、低血糖發(fā)生率以及非低血糖的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率。值得注意的是，使用谷賴胰島素的TIDM患者的嚴(yán)重低血糖發(fā)生率和T2DM患者的夜間低血糖發(fā)生率均顯著低于使用RHI的患者。與門冬胰島素相比，使用谷賴胰島素的患者出現(xiàn)運動后低血糖的次數(shù)更少、血糖波動更小(P<0.05）。

　　綜上所述，谷賴胰島素是目前唯一一種不含鋅的速效胰島素類似物制劑，加快了吸收速度，更好地模擬生理性胰島素分泌。使用時間也較其他餐時胰島素更為靈活，無論是餐前0-15min還是進(jìn)餐后20min內(nèi)注射，谷賴胰島素均可有效地控制餐后血糖。在血糖控制不佳的糖尿病患者中，谷賴胰島素與甘精胰島素的聯(lián)合治療可顯著改善血糖控制，且不增加低血糖發(fā)生率。鑒于以上優(yōu)點，谷賴胰島素的出現(xiàn)無疑為現(xiàn)有糖尿病臨床治療提供了新的選擇。