帕金森病刻板行為的研究進(jìn)展

2017-06-19 來源：帕金森好大夫標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥聯(lián)盟

摘要：帕金森病患者使用的藥物、疾病的嚴(yán)重程度、性格、習(xí)慣等與刻板行為的發(fā)生有著復(fù)雜的相互影響?？贪逍袨榈呐R床嚴(yán)重性與疾病發(fā)作時(shí)年齡較小、男性、濫用藥物、額葉損害等相關(guān)。

　　帕金森病(PD)是一種常見于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床上以震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)平衡障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀為主要表現(xiàn)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，患者除運(yùn)動(dòng)癥狀之外還會(huì)出現(xiàn)許多非運(yùn)動(dòng)癥狀，例如刻板行為、沖動(dòng)控制障礙、多巴胺失調(diào)綜合征等。

　　目前國(guó)內(nèi)關(guān)于帕金森病刻板行為的報(bào)道較少，但刻板行為可導(dǎo)致患者嚴(yán)重的失眠癥與精神疾病后果。為提高臨床醫(yī)師對(duì)帕金森病刻板行為的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)將從刻板行為的流行病學(xué)、易感因素、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及治療做一綜述。

　　一、帕金森病刻板行為的流行病學(xué)

　　目前關(guān)于刻板行為的報(bào)道較少，其確切的患病率仍不清楚。Fasano等研究可卡因成癮者發(fā)現(xiàn)刻板行為發(fā)生率為8%；Miyasaki等對(duì)373例處于各階段病程的PD患者采用問卷調(diào)查方式發(fā)現(xiàn)，PD患者刻板行為患病率為1.4%。Evans等通過調(diào)查50例使用大劑量左旋多巴替代治療患者發(fā)現(xiàn)，刻板行為患病率為14%。

　　Pallanti等研究報(bào)道PD患者行雙側(cè)丘腦底核電刺激術(shù)后約20.8%患者出現(xiàn)刻板行為。服用多巴胺受體激動(dòng)劑治療的不安腿綜合征患者約7%出現(xiàn)刻板行為。各種關(guān)于刻板行為患病率的研究結(jié)果不盡相同。這些研究報(bào)道的患病率差異主要是由于刻板行為還未給出明確定義，因而沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

　　同時(shí)與各研究中人口數(shù)量、治療方案以及所采取的評(píng)估方法不同等有關(guān)。此外，由于臨床醫(yī)師對(duì)刻板行為的認(rèn)識(shí)不夠充分，以及患者對(duì)自身行為的尷尬而不愿透露，使得刻板行為的患病率被低估，總的趨勢(shì)是研究人口數(shù)目越大則刻板行為的患病率越低。

　　二、帕金森病刻板行為的病因及易感因素

　　目前關(guān)于帕金森病刻板行為的病因及易感因素尚在研究中。Fasano等曾描述2例使用左旋多巴治療的帕金森病患者產(chǎn)生了刻板行為。Bonvin等報(bào)道了2例患者由于增加左旋多巴等效劑量而產(chǎn)生了刻板行為，刻板行為在減少左旋多巴劑量后得到改善。

　　但是，Kurlan卻認(rèn)為，刻板行為的發(fā)生和改善與左旋多巴的使用及劑量無關(guān)。Shapiro等發(fā)現(xiàn)刻板行為的產(chǎn)生與多巴胺受體激動(dòng)劑相關(guān)。Kulisevsky等觀察到刻板行為在減少多巴胺受體激動(dòng)劑后得到改善。

　　綜合各文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)生帕金森病刻板行為的原因可能主要與以下幾點(diǎn)相關(guān)：(1)多巴胺替代治療劑量過量；(2)多巴胺能藥暴露時(shí)間長(zhǎng)短；(3)使用非典型抗精神病藥物治療；(4)深部腦電刺激術(shù)治療(DBS)。

　　帕金森病患者使用的藥物、疾病的嚴(yán)重程度、性格、習(xí)慣等與刻板行為的發(fā)生有著復(fù)雜的相互影響。刻板行為的臨床嚴(yán)重性與疾病發(fā)作時(shí)年齡較小、男性、濫用藥物、額葉損害等相關(guān)?？贪逍袨榈陌l(fā)病率可隨疾病的加重而增加，同時(shí)伴有刻板行為的帕金森病患者的異動(dòng)癥比無刻板行為的帕金森患者的異動(dòng)癥更嚴(yán)重，且刻板行為的嚴(yán)重程度與異動(dòng)癥的嚴(yán)重程度相關(guān)。

　　三、帕金森病刻板行為的發(fā)病機(jī)制

　　目前對(duì)于PD患者刻板行為的發(fā)病機(jī)制尚不明確，綜合各種研究結(jié)果可能與以下機(jī)制有關(guān)：(1)多巴胺過度刺激：帕金森病的刻板行為是腹側(cè)紋狀體到伏隔核的中腦邊緣通路的異常多巴胺能刺激的結(jié)果。同時(shí)，也有報(bào)道認(rèn)為，過量的多巴胺能刺激導(dǎo)致皮層-紋狀體-丘腦-皮層環(huán)路的直接通路被激活，從而導(dǎo)致帕金森病的刻板行為。

　　(2)紋狀體性狀改變：帕金森病的刻板行為可能與紋狀體腹側(cè)或背側(cè)結(jié)構(gòu)改變，包括伏隔核的改變有關(guān)，并且與精神運(yùn)動(dòng)刺激和腦獎(jiǎng)賞機(jī)制有關(guān)。Evans等研究發(fā)現(xiàn)，8例同時(shí)有強(qiáng)迫使用左旋多巴和刻板行為的患者與無強(qiáng)迫使用左旋多巴和刻板行為的患者相比，前者在攝取左旋多巴后其紋狀體腹側(cè)有更高水平的多巴胺，表明刻板行為可能與紋狀體腹側(cè)的致敏化有關(guān)。

　　(3)多巴胺受體非生理性脈沖性刺激：臨床及臨床前證據(jù)顯示，慢性間歇性多巴胺受體激動(dòng)劑治療帕金森病可導(dǎo)致異動(dòng)癥和刻板行為。在多巴胺耗竭的紋狀體中多巴胺受體非生理性脈沖性刺激可使多巴胺傳輸致敏，并出現(xiàn)左旋多巴導(dǎo)致的異動(dòng)癥。

　　(4)額葉損害：有研究認(rèn)為額葉皮層放射至紋狀體的纖維可抑制DA導(dǎo)致的刻板行為，額葉損害可導(dǎo)致人類自主調(diào)節(jié)功能失控，而且大范圍的額葉損害與刻板行為的程度相關(guān)。

　　四、帕金森病刻板行為的臨床表現(xiàn)

　　刻板行為是一種強(qiáng)烈的、過分的、無目的的重復(fù)行為，如著迷于重復(fù)地操作一件機(jī)械設(shè)備，反復(fù)修理與卸載電視機(jī)或收音機(jī)部件，漫無目的地開車或走路，反復(fù)清潔打掃與整理東西等?？贪逍袨榈母鞣N臨床表現(xiàn)受性別、社會(huì)背景、過去的嗜好以及職業(yè)的影響。

　　如男性患者常重復(fù)地操縱一些機(jī)械設(shè)備，如收音機(jī)、手表、鬧鐘或汽車零件。女性患者常不停地整理手提包、梳頭發(fā)或剝指甲。辦公室職員可能不停地折紙或漫無目的的玩電腦，而裁縫師則收集紐扣等?？贪逍袨榛颊呦矚g強(qiáng)迫使用多巴胺能藥物，Evans等發(fā)現(xiàn)使用大劑量左旋多巴等效劑量替代治療的刻板行為患者，60%有強(qiáng)迫使用藥物的現(xiàn)象。

　　伴有刻板行為帕金森病患者相對(duì)于無刻板行為帕金森病患者更易受多巴胺失調(diào)綜合征的影響，喜歡使用營(yíng)救性速效藥物。隨著病程的延長(zhǎng)，患者除了社會(huì)孤立感加重外，經(jīng)常使用精神刺激類藥物的患者可能出現(xiàn)被害妄想癥，病態(tài)猜忌，視聽嗅幻覺，行為極度活躍或挑釁等癥狀。

　　刻板行為與心境障礙無關(guān)，其與五羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)無關(guān)，選擇性的五羥色胺再攝取抑制劑對(duì)于刻板行為無治療作用?？贪逍袨榕c強(qiáng)迫偏執(zhí)癥有相似之處，但與強(qiáng)迫偏執(zhí)癥不同的是，刻板行為并不是由內(nèi)心的焦慮或偏執(zhí)想法所引發(fā)，并且刻板行為患者主觀上強(qiáng)迫地認(rèn)為他們可以擺脫這種困擾性的行為，但是一旦阻止他們從事此種行為，他們會(huì)顯得煩躁不安。

　　刻板行為患者常合并有沖動(dòng)控制障礙的一些表現(xiàn)如病理性賭博、性欲亢進(jìn)、大量花錢、強(qiáng)迫使用多巴胺能藥物。與沖動(dòng)控制障礙相似，刻板行為具有以下特征：(1)在行為開始之前產(chǎn)生越來越強(qiáng)的緊張感；(2)即使患者想停止這種行為也會(huì)強(qiáng)迫進(jìn)行；(3)如果患者無法完成此種活動(dòng)，他們會(huì)不休息或煩躁不安；(4)在完成行為之后他們會(huì)感到內(nèi)疚。

　　五、帕金森病刻板行為的診斷標(biāo)準(zhǔn)

　　目前對(duì)于帕金森病刻板行為的認(rèn)識(shí)尚不充分，《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》里尚沒有關(guān)于刻板行為的明確定義，美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版修訂版中對(duì)刻板行為的描述僅有在苯丙胺中毒時(shí)描述的刻板及重復(fù)行為。Spencer等經(jīng)過修改Evans和Fasano等研究刻板行為時(shí)的調(diào)查問卷得出刻板行為診斷及嚴(yán)重程度量表使用較多。

　　六、帕金森病刻板行為的治療

　　臨床醫(yī)師應(yīng)積極觀察研究刻板行為，積極詢問患者及其家庭成員，了解病史時(shí)應(yīng)仔細(xì)掌握患者有無長(zhǎng)期高劑量多巴胺能藥物服用史、有無無意義、無法控制的重復(fù)行為，以及其過去職業(yè)愛好等。治療帕金森病的刻板行為，應(yīng)首先積極降低發(fā)展成為刻板行為的風(fēng)險(xiǎn)因素，同時(shí)對(duì)帕金森病患者采取多巴胺能藥物替代治療時(shí)應(yīng)充分考慮患者個(gè)體因素、藥理作用及環(huán)境因素的相互影響，尤其是易患人群（男性、疾病發(fā)作時(shí)年齡小、有藥物濫用史及額葉損傷）。

　　治療可選用長(zhǎng)效多巴胺能藥，因?yàn)殚L(zhǎng)效多巴胺能藥對(duì)DA受體可產(chǎn)生持續(xù)性刺激，其相對(duì)于快速間歇脈沖式刺激可減少發(fā)展為刻板行為的風(fēng)險(xiǎn)。另外，應(yīng)使用控制帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的多巴胺替代治療藥物的最小劑量。

　　若帕金森病患者一旦被診斷伴有刻板行為，可采取以下措施：

　　(1)修改當(dāng)前治療方案：如減少或停用多巴胺替代治療藥物，減少藥物對(duì)多巴胺D1受體的刺激。對(duì)于伴有刻板行為的PD患者的治療仍主張細(xì)水長(zhǎng)流，不求全效原則，即要求藥物治療既能控制PD癥狀又能避免異常行為的出現(xiàn)。

　　(2)避免使用營(yíng)救性藥物（如阿撲嗎啡等）：停用具有增強(qiáng)左旋多巴作用同時(shí)具有擬似苯丙胺性能的藥物如司來吉蘭，以免患者濫用多巴胺能藥。

　　(3)夜間停止使用多巴胺替代性藥物治療：因?yàn)榭贪逍袨槌０l(fā)生于夜間。

　　(4)加用兒茶酚一氧位一甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑：在治療刻板行為過程中，如果患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀加重可加用COMT抑制劑如恩他卡朋，恩他卡朋可減少左旋多巴使用劑量。此外，有報(bào)道恩他卡朋的使用與刻板行為的發(fā)生成負(fù)相關(guān)。

　　(5)非典型性抗精神病藥：刻板行為患者同時(shí)合并精神癥狀或睡眠障礙，可使用非典型性抗精神病藥如喹硫平。喹硫平可有效控制帕金森患者的精神癥狀，且不會(huì)加重運(yùn)動(dòng)癥狀。但是，也有研究報(bào)道喹硫平可能會(huì)導(dǎo)致刻板行為，應(yīng)該予以引起注意。

　　(6)金剛烷胺：最近研究發(fā)現(xiàn)金剛烷胺可逆轉(zhuǎn)PD患者的刻板行為。在PD動(dòng)物模型研究中，谷氨酸可激活N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)導(dǎo)致神經(jīng)元變性，加重帕金森病。而且帕金森病患者刻板行為及異動(dòng)癥的發(fā)生需同時(shí)激活敏化的多巴胺受體和NMDA受體。而金剛烷胺是NMDA受體阻滯劑，故金剛烷胺可逆轉(zhuǎn)PD患者的刻板行為?；颊呤褂媒饎偼榘纺孓D(zhuǎn)刻板行為時(shí)，沒有PD運(yùn)動(dòng)癥狀的加重。因此金剛烷胺有可能成為一種新的治療方法。但這還需要更進(jìn)一步的研究。

　　(7)氯氮平：刻板行為同時(shí)合并有異動(dòng)癥和精神障礙時(shí)可使用氯氮平。低劑量氯氮平可阻斷精神運(yùn)動(dòng)的致敏化并可減輕異動(dòng)癥。但是，目前尚無關(guān)于刻板行為患者使用氯氮平的報(bào)道，因此，這一前瞻性的假說需要臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

　　(8)低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激：目前有研究認(rèn)為低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激前額葉皮層背外側(cè)對(duì)于帕金森病刻板行為的治療具有短暫性益處，但是該研究樣本量較少，且癥狀緩解時(shí)間較短暫，故仍需更多研究以證實(shí)該結(jié)論。