老王小李做冠脈造影：老王做了小李卻沒做成是為啥？

　　基本情況是這樣的，老王和小李一年前由于冠心病，急性心肌梗塞，住院做了介入治療，冠狀動脈植入了支架。當(dāng)年小李還被診斷為2型糖尿病，病情恢復(fù)后開始堅持口服二甲雙胍，血糖控制穩(wěn)定。

　　一年后，兩人到了復(fù)查的時間，需要進(jìn)行冠狀動脈造影檢查，老王入院第二天就進(jìn)行了該項檢查。

　　可是小李卻被告知需要再等兩天才可以進(jìn)行該項檢查。原來因為小李正在服用二甲雙胍，醫(yī)院規(guī)定在進(jìn)行增強(qiáng)CT檢查（需要使用造影劑或?qū)Ρ葎┣昂?8小時，需停用二甲雙胍。

　　二甲雙胍和造影劑有啥「仇」?為啥「倆人」就不能相見呢？

　　1.造影劑

　　先從造影說起。影像學(xué)，這個「黑白圖畫」，在協(xié)助疾病的診治中所起的作用越來越大。在普通平掃（CT）可以說出異常，但說不出有什么異常時，就需要增強(qiáng)CT來進(jìn)一步明確，這就需要使用造影劑（或?qū)Ρ葎?。造影劑中最常用的就是碘制劑。碘就是整個事件的的導(dǎo)火索，或者可以說，事出就出在這個「碘」上。

　　碘，大家應(yīng)該比較熟悉，碘具有滅菌功效，因此醫(yī)療工作中常被用來做為消毒劑使用，如采血、輸液前、術(shù)前皮膚的消毒等。有研究發(fā)現(xiàn)碘作用于細(xì)胞膜上的氨基酸，影響細(xì)胞膜的完整性，從而達(dá)到殺滅微生物的作用。

　　很容易理解，人體使用造影劑后也會發(fā)生類似反應(yīng)，特別是對腎臟上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞也具有一定的「毒性」作用，導(dǎo)致腎小管及腎小球損傷。

　　此外，造影劑可使血液粘滯度、血流阻力增加，腎髓質(zhì)血流減少；造影劑促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管緊張素，使腎髓質(zhì)血管收縮，進(jìn)一步減少髓質(zhì)血供，導(dǎo)致髓質(zhì)缺氧；期間涉及擴(kuò)血管因子一氧化氮(NO)、前列腺素的減少，血管因子內(nèi)皮素、腺苷的增加等。

　　上述這些病理生理過程最終會導(dǎo)致腎損傷，又稱之為造影劑相關(guān)性腎?。–IN）。對于造影前已存在的腎功能不全、心衰、脫水狀態(tài)、糖尿病、造影劑用量、腎毒性等相關(guān)藥物的應(yīng)用等是CIN發(fā)生的危險因素。特別值得一提的有報道糖尿病合并腎病CIN發(fā)生率高達(dá)50%。

　　腎臟功能決定著很多藥物的使用，說到這，大家已經(jīng)看出點眉目了吧？先別著急，造影劑先說到這，我們再說說二甲雙胍。

　　2.二甲雙胍

　　二甲雙胍，通過減少肝糖異生，增加組織對胰島素的敏感性，從而達(dá)到改善血糖的效應(yīng)。50年來真實世界的臨床實踐證實了藥物的安全性、有效性，以及心血管事件的獲益等，被多國多個糖尿病治療相關(guān)指南推薦為一線治療藥物。

　　二甲雙胍口服后，生物利用度50%~60%，其中近40%在小腸上段（十二指腸、近端空腸）吸收入血，近10%在回腸、結(jié)腸吸收入血，余下未被吸收的存在與腸腔的藥物隨糞便排出。

　　吸收入血的二甲雙胍呈非結(jié)合狀態(tài)，以原型形式從腎臟排出。

　　有研究認(rèn)為二甲雙胍呈劑量依賴性抑制肝臟線粒體呼吸鏈復(fù)合體I功能，抑制電子傳遞，使氧化磷酸化受阻，輔酶還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)水平升高，反饋抑制丙酮酸脫氫酶，阻止丙酮酸轉(zhuǎn)化乙酰輔酶A進(jìn)入線粒體氧化代謝，丙酮酸轉(zhuǎn)而生成乳酸；同時二甲雙胍抑制肝細(xì)胞內(nèi)葡萄糖異生酶，使丙酮酸異生成葡萄糖受阻，這一方面促使丙酮酸向乳酸轉(zhuǎn)化，另一方面抑制乳酸生成丙酮酸而進(jìn)一步代謝。這里，二甲雙胍就和乳酸有了聯(lián)系。

　　乳酸，正常情況下，體內(nèi)含量較低。在敗血癥、充血性心衰、缺氧、低灌注、脫水、休克、酗酒等情況下，血乳酸產(chǎn)生會增加。

　　當(dāng)腎功能受損，二甲雙胍清除時間延長，導(dǎo)致二甲雙胍血藥濃度增高（如＞5μg/mL；二甲雙胍有效或常規(guī)治療濃度＜2μg/mL）。

　　此時二甲雙胍一方面增加乳酸生成，一方面阻止乳酸進(jìn)一步代謝，導(dǎo)致患者在某些特定病理情況下可引起血乳酸水平的升高，以致發(fā)生乳酸酸中毒，即二甲雙胍相關(guān)性乳酸酸中毒（MALA）。

　　MALA的死亡率高達(dá)30%~50%。綜合分析現(xiàn)有研究報道，可以看到乳酸酸中毒的患者幾乎無一例外均存在特殊的病理狀態(tài)，其中主要為腎功能不全或二甲雙胍超劑量服用，而這些高危因素均導(dǎo)致二甲雙胍在體內(nèi)蓄積，從而誘發(fā)MALA。

　　3.搞清造影劑與二甲雙胍的關(guān)系

　　造影劑可能誘發(fā)造影劑相關(guān)性腎病，影響二甲雙胍清除，導(dǎo)致二甲雙胍體內(nèi)蓄積，從而誘發(fā)嚴(yán)重的、甚至是致死性的二甲雙胍相關(guān)性乳酸酸中毒。

　　這里需要特別說明的一點是：發(fā)生這一連鎖反應(yīng)的前提是患者已存在中重度腎臟損害或/及潛在的嚴(yán)重疾病。

　　2型糖尿病患者做造影檢查的機(jī)率有多大？

　　答：機(jī)率挺大的。不過未查到相關(guān)的文獻(xiàn)報道，從臨床診療過程觀察得出此結(jié)論。

　　如：糖尿病被稱為心血管疾病的等危癥，糖尿病患者需要做心腦血管造影檢查的可能性較大，如冠狀動脈造影、冠狀動脈支架植入。此外糖尿病患者易并發(fā)其他系統(tǒng)疾病，身體某個部位的增強(qiáng)CT都需要造影劑檢查。

　　目前造影劑主要使用碘帕醇、碘海醇等。這些造影劑大都是經(jīng)腎臟排泄的，所以對于腎功能不好的患者，容易導(dǎo)致造影劑腎病。對于重度腎功能不全的患者，通常不建議患者做造影檢查，只能通過普通CT來診治疾病。

　　造影劑的劑量與造影劑腎病發(fā)病呈相關(guān)性，因此造影劑盡可能小劑量使用，同時造影前后要囑患者多飲水或者給予靜脈輸液處理，促進(jìn)造影劑的排出。

　　指南怎么說？（很重要，指南是我們的行醫(yī)準(zhǔn)則呀）

　　1.查證《中國2型糖尿病防治指南（2013）版》指出：在造影檢查使用碘化造影劑時，應(yīng)暫時停用二甲雙胍。

　　2.查證《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識》指出：對于腎功能正常的患者，造影前不必停用二甲雙胍；對于腎功能異常的患者，使用對比劑及全身麻醉術(shù)前48小時應(yīng)當(dāng)暫時停用二甲雙胍。

　　3.查證加拿大放射協(xié)會相關(guān)指南：eGFR＜60mL/min，在使用造影劑時需停用二甲雙胍。

　　4.查證歐洲泌尿放射協(xié)會共識：eGFR＜45mL/min，造影檢查前48h停用二甲雙胍。

　　看來指南沒有統(tǒng)一的說法：那么臨床現(xiàn)在處置的現(xiàn)狀又是如何？

　　目前，一些醫(yī)院是造影檢查前后48h停用二甲雙胍，如有腎臟病則造影檢查前后72h停用；有一些醫(yī)院又是造影檢查前后24h停用二甲雙胍。

　　也就是說，臨床實踐中，不同醫(yī)院的做法也是不一致。

　　指南不統(tǒng)一、臨床實踐也不統(tǒng)一：到底該怎么辦？

　　1.首先要明確的是二甲雙胍不是造影檢查的禁忌證，現(xiàn)有研究證實二甲雙胍不是造影劑腎病的獨立危險因素，但是服用二甲雙胍的糖尿病患者在造影檢查時應(yīng)給與特別關(guān)注，尤其是老年患者。

　　2.對于正常腎功、造影劑使用小于100mL（如腦部增強(qiáng)CT），停用二甲雙胍、監(jiān)測腎功或許不需要，因為此類患者造影劑腎病的可能性很低。

　　3.對于eGFR＜60mL/min，依據(jù)共識及指南停用二甲雙胍48h再行造影檢查，待腎功保持穩(wěn)定（與造影檢查前相比增高小于25%）情況下，至少在造影檢查48h以后恢復(fù)二甲雙胍使用。

　　4.對于eGFR＞60mL/min，但需要使用大劑量造影劑檢查（如腹部、盆腔、動脈等）時，也建議停用二甲雙胍，造影檢查48h后恢復(fù)二甲雙胍使用。

　　停用二甲雙胍后如何管理好血糖？

　　停藥，就要面臨換藥，就會面臨血糖波動。

　　在這里首先要明確的是要以大局為重，什么是最重要的，就要以什么為主。

　　因此對造影檢查需要有很好的評估，如確實需要做，那藥該停就要停。停了藥就會出現(xiàn)血糖波動，為了減少血糖波動帶來的影響，我們可能要采取一些臨時替代治療。

　　對于二甲雙胍單藥治療患者，此類患者血糖比較容易控制，根據(jù)情況，部分患者可以直接停用，部分患者也可將二甲雙胍臨時更換為阿卡波糖、西格列汀、沙格列汀等；

　　對于聯(lián)合治療的患者，也可以考慮將二甲雙胍換為上述幾種藥物，余治療藥物暫不做變動，或臨時使用胰島素控制血糖。

　　特別需要提醒的是，換藥期間需要監(jiān)測血糖，避免血糖波動所引發(fā)的相關(guān)急性并發(fā)癥。

　　臨床細(xì)節(jié)上還有什么好的建議嗎？

　　在造影檢查時是否停用二甲雙胍的問題上，主管醫(yī)生應(yīng)與影像科醫(yī)生做好溝通，達(dá)成一致，避免一個讓停一個不讓停的現(xiàn)象發(fā)生。

　　對于腎功正常、造影劑劑量小的檢查患者，可以不停二甲雙胍，囑患者多飲水促進(jìn)造影劑排泄很重要。另外可告之患者，二甲雙胍相關(guān)性乳酸酸中毒發(fā)生在中重度腎功受損和/或具有潛在嚴(yán)重疾病的患者中，且發(fā)生幾率極低（10/100000），打消患者顧慮。

　　如發(fā)生MALA，透析治療可能是唯一有效的方法，由于二甲雙胍在體內(nèi)不被代謝，亦不與血漿蛋白結(jié)合，主要以原型經(jīng)腎小球濾過排出，因此血液凈化可有效地清除二甲雙胍；同時乳酸酸中毒往往導(dǎo)致腎功能衰竭，血液凈化是主要的救治措施。采取持續(xù)血液凈化方式，血漿乳酸水平和二甲雙胍濃度數(shù)小時后迅速下降。

　　最新證據(jù)

　　雙胍家族千好萬好，但是還有自己的軟肋，那就是發(fā)生乳酸酸中毒，50年來這個問題束縛了雙胍家族的臨床應(yīng)用。

　　但是，越來越多的證據(jù)證實二甲雙胍似乎是家族里的另類，二甲雙胍相關(guān)性乳酸酸中毒遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于醫(yī)生的預(yù)期，因此：

　　2016年4月FDA批準(zhǔn)二甲雙胍用于輕中度慢性腎病的糖尿病患者。

　　這對二甲雙胍安全性再次給與了肯定，使其在臨床上的應(yīng)用又少了一份約束。由此引申，在二甲雙胍遇上造影劑的問題上，隨著醫(yī)學(xué)的認(rèn)識深入，會不會也給二甲雙胍松松綁呢？