(一)治療
早期治療是改善肝癌預(yù)后的最主要因素。早期肝癌應(yīng)盡量采取手術(shù)切除。對不能切除的大肝癌亦可采用多模式的綜合治療。
原發(fā)性肝癌的治療以根治性切除療效最佳;對不能切除的肝癌，可通過手術(shù)或非手術(shù)的綜合療法，使腫瘤縮小后再行2期或2步切除，抑或達(dá)到減緩腫瘤發(fā)展，延長生存期的目的;某些類型的小肝癌可以通過各種非手術(shù)方法的局部治療而達(dá)到治愈的目的;晚期患者無法耐受各種治療時，應(yīng)以保肝、改善全身狀況及對癥處理為主，以減輕痛苦，提高生活質(zhì)量。對手術(shù)、化療、放療、中醫(yī)中藥、免疫治療和其他支持療法、對癥處理等綜合措施，要從整體出發(fā)，針對病情合理選用，才能達(dá)到提高療效的目的。
1.肝癌的化學(xué)治療
(1)全身化療：全身化療是肝癌藥物治療最基本的方法，應(yīng)用廣泛，可采用口服、靜脈注射、腹腔注射、腹腔動脈或肝動脈灌注以及灌腸等多種途徑給藥。
為了減輕全身化療的毒副作用，提高肝癌的治療效果，臨床上進(jìn)行了許多藥物應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合化療較單一化療療效好且副作用輕。目前治療肝癌的常用化療藥物有氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物、多柔比星(阿霉素)、順鉑(DDP)、絲裂霉素(MMC)等。
氟尿嘧啶(5-Fu)是治療消化系統(tǒng)腫瘤最常用的藥物，它在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷，可以抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷尿嘧啶脫氧核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏っ撗鹾塑眨蓴_DNA的生物合成，主要為S期特異性藥物。但氟尿嘧啶(5-Fu)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷酸后，能摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)的合成，對其他各期細(xì)胞也有一定的治療作用。單用氟尿嘧啶(5-Fu)對肝癌療效不確切，據(jù)報道，氟尿嘧啶(5-Fu)單藥治療肝癌的有效率多在20%以下，患者生存期為2～5個月。氟尿嘧啶(5-Fu)的衍生物替加氟(呋喃氟尿嘧啶)，自60年代應(yīng)用臨床以來，發(fā)現(xiàn)其副作用為氟尿嘧啶(5-Fu)的1/7～1/4，化療指數(shù)為氟尿嘧啶(5-Fu)的2倍，對肝癌治療的有效率可達(dá)30%以上，患者生存期延長、腫塊明顯縮小、AFP水平下降，對原發(fā)性肝癌具有一定的療效。氟尿嘧啶(5-Fu)靜脈注射一般為10～12mg/(kg·d)，連用3～5天后，劑量可減半，隔日靜脈注射一次，總量可達(dá)6～8g。替加氟(FT207)為800～1200mg/d，分四次口服，靜脈給藥15～20mg/(kg·d)。
多柔比星(阿霉素)具有一個蒽環(huán)平面，可以嵌入DNA堿基對之間并緊密地與DNA結(jié)合，因而在核酸中含較高濃度。由于其嵌合導(dǎo)致DNA空間結(jié)構(gòu)改變，抑制DNA及DNA依賴性RNA的合成，是一種細(xì)胞周期非特異性藥物。在多柔比星(阿霉素)蒽環(huán)中可能存在的電子還原成游離基，具有高度活性，是殺死癌細(xì)胞的機制之一。目前認(rèn)為多柔比星(阿霉素)是治療肝癌最有效的化療藥物之一，它進(jìn)入體內(nèi)后，在肝內(nèi)聚集濃度最高，停留時間長，這一藥代動力學(xué)特點有利于對肝癌的治療。臨床應(yīng)用多柔比星(ADM)治療肝癌較多，普遍認(rèn)為它對肝癌具有較好的療效，顯效和有效率多在10%～30%，能使肝癌縮小或消退。多柔比星(ADM)治療肝癌的療效與地域有一定的關(guān)系，它對非洲肝癌療效優(yōu)于歐美。另有報道認(rèn)為多柔比星(ADM)療效與HBsAg有關(guān)，HBsAg陽性者療效較好，其機制不清。多柔比星(ADM)顯著的副作用是對心臟的毒性作用，這對多柔比星(阿霉素)的應(yīng)用有一定的限制，長時間應(yīng)用或一次性大劑量治療時，需注意監(jiān)測患者心臟變化，如在治療過程中發(fā)現(xiàn)充血性心力衰竭的早期征象或心電圖肢體導(dǎo)聯(lián)QRS波群電壓低于治療前的70%時，應(yīng)立即停止用藥。多柔比星(ADM)衍生物表柔比星(表阿霉素)與多柔比星(ADM)相比，具有高化療指數(shù)、低毒性的特點，尤其是在心臟毒性方面，副作用小。多柔比星(ADM)應(yīng)用累積量在550mg/m2以上較容易出現(xiàn)心臟毒性反應(yīng)，而表柔比星(表阿霉素)累積量一般在1000 mg/m2以上才會出現(xiàn)心臟毒性的臨床表現(xiàn)。表柔比星(表阿霉素)和多柔比星(ADM)只用于血管內(nèi)注射，單次用量為60～80 mg/m2，每三周重復(fù)一次。聯(lián)合用藥時應(yīng)減量。
絲裂霉素(MMC)是放線菌族的發(fā)酵產(chǎn)物，能與DNA共價結(jié)合交連，從而破壞細(xì)胞DNA結(jié)構(gòu)，以達(dá)到對癌細(xì)胞的殺傷作用，屬于細(xì)胞周期非特異性抗癌藥。絲裂霉素對肝癌的治療效果尚不肯定。南非曾報道應(yīng)用絲裂霉素治療肝癌無效，患者平均生存期僅34天;但來自日本的報道認(rèn)為，絲裂霉素(MMC)治療肝癌能取得較好的效果，患者生存期超過一年，治療后可見癌灶壞死、纖維化。絲裂霉素(MMC)靜脈注射常用劑量4～6mg/次，2次/周?？诜?～6mg，1次/d，80～120mg為一療程。
目前對肝癌仍以聯(lián)合化療為主，聯(lián)合用藥有協(xié)同抗癌作用，主要的毒副作用不重疊，所以具有高效和低毒副作用的特點。目前臨床較常用的聯(lián)合化療方案有：
①MAF方案：絲裂霉素(MMC)8mg/m2，靜滴，第1天，多柔比星(ADM)30 mg/m2，靜注，第7天，氟尿嘧啶(5-Fu)10mg/kg，靜滴，第1～8天。每3周為一周期，3個周期為一個療程。該方案對肝癌的完全緩解率(CR)和部分緩解率(PR)之和為27%。
②FMeA方案：氟尿嘧啶(5-Fu)325mg/m2，靜滴，第1～5天，6周1次，多柔比星(ADM)40～60mg/m2靜注，3～4周一次，司莫司汀(Me-CCNU )150mg/m2，第1天口服。6周為一療程，PR為21.1%。國內(nèi)報道應(yīng)用亞葉酸鈣(醛氫葉酸)與氟尿嘧啶(5-Fu)治療肝癌，氟尿嘧啶(5-Fu)500mg/m2，靜滴1～5天，多柔比星(ADM)40～60mg/m2，靜注，第1天，絲裂霉素(MMC)6～8mg/m2，靜注，第1天，亞葉酸鈣(醛氫葉酸)100mg，在靜滴氟尿嘧啶(5-Fu)后約2h靜注，3～4周為一周期，四個周期為一療程。40例中晚期原發(fā)性肝癌患者應(yīng)用小劑量亞葉酸鈣(醛氫葉酸)與FM或MAF方案靜脈化療，PR為30%，一年生存率為20%。(2)經(jīng)肝動脈介入栓塞及化療栓塞：經(jīng)肝動脈介入栓塞(Transhepatic Arterial Embolization，TAE)和經(jīng)肝動脈介入化療栓塞(Transhepatic Arterial Chemotherapy and Embolization，TACE)。肝癌起病隱匿，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)往往是中、晚期，常失去手術(shù)時機。肝癌術(shù)后5年復(fù)發(fā)率在90%左右。對這些腫瘤近年采用經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞治療，取得了令人鼓舞的療效。正常肝臟接受門靜脈和肝動脈的雙重血液供應(yīng)，其中約75%營養(yǎng)來自門靜脈，25%來自肝動脈，血氧供應(yīng)約各占50%。肝癌組織的血液供應(yīng)幾乎全部來自肝動脈，僅腫瘤周邊部分接受門靜脈的血液供應(yīng)，阻斷肝動脈血流后，肝癌組織血液灌注量減少約90%～95%，而正常肝組織減少約35%，因此對正常肝組織損害不大。
目前該法主要用于多發(fā)的或較大腫瘤不宜切除者，以及部分肝功能代償不良，不能耐受手術(shù)的肝癌和肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的治療。門靜脈分支癌栓不是絕對禁忌證，但重度黃疸、腹水等肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害時，則應(yīng)避免使用該療法。插管以超過胃十二指腸動脈和胃右動脈為宜，最好能超選擇插至患側(cè)肝動脈。常用的化療藥物有氟尿嘧啶(5-Fu)、多柔比星(阿霉素)、卡鉑、絲裂霉素、甲氨蝶呤等。栓塞劑常用碘油和吸收性明膠海綿，藥物微球也已大量用于臨床。方法有三明治法，雙動脈栓塞法，動脈、門靜脈聯(lián)合療法及動脈升壓化療等。治療1～2個月后可重復(fù)進(jìn)行。第1次TAE目的是阻斷腫瘤的動脈血供，第2次則是阻斷已建立的側(cè)支循環(huán)。也有反復(fù)進(jìn)行，共3～10次，但反復(fù)TAE治療會導(dǎo)致肝功能損害和加重門靜脈壓力，使病情惡化。根據(jù)病理研究的結(jié)果，術(shù)前和術(shù)后進(jìn)行TAE治療，僅對主瘤有不同程度的壞死，并不能殺傷子瘤、包膜內(nèi)以及門靜脈癌栓中有活力的癌細(xì)胞。故對能切除的肝癌不主張術(shù)前作TAE，也不宜以TAE作為預(yù)防腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的常規(guī)方法。有報道反復(fù)TAE治療原發(fā)性肝癌的生存率可達(dá)26.5%，但一般僅能暫時控制和使腫瘤縮小。因此，不能切除的肝癌經(jīng)反復(fù)TAE縮小后宜爭取切除。
①TAE或TACE適應(yīng)證：
絕對適應(yīng)證包括：
A.肝癌只侵犯門脈的三級分支。
B.肝功能為ChildA-B級的不適于手術(shù)切除者。
C.對適合于手術(shù)切除者，可行TAE治療作為術(shù)前治療，可進(jìn)一步提高手術(shù)切除率，減少術(shù)中出血，提高手術(shù)后生存期。
D.肝癌破裂內(nèi)出血。廣義而言，凡瘤體占肝體積70%以下而門脈主干無癌栓者，皆可行TAE或TACE治療。合并有大量腹水、重度食管靜脈曲張者，可先行對癥治療，減少腹水和注射硬化劑或套扎曲張靜脈后行TAE治療，這些屬于TAE治療的相對適應(yīng)證。
②TAE或TACE禁忌證：
A.肝癌體積占肝臟總體積70%以上。
B.碘過敏者。
C.門靜脈主干癌栓形成。
D.伴有嚴(yán)重臟器功能不全，如心、肝、肺、腎功能嚴(yán)重?fù)p害者。
E.凝血機制障礙，伴有嚴(yán)重出血傾向者。
F.合并嚴(yán)重感染、糖尿病等并發(fā)癥且未能有效控制者。
③化療藥物：常用的化療藥物有氟尿嘧啶(5-Fu)、多柔比星(ADM)、表柔比星(表阿霉素)、順鉑(DDP)、絲裂霉素(MMC)等，聯(lián)合應(yīng)用方案與全身聯(lián)合化療一致，用藥劑量一般大于全身用藥。
A.化療與栓塞療法：經(jīng)肝動脈注入化療藥物，順鉑(DDP)80mg/m2或多柔比星(ADM)50mg/m2或多柔比星(ADM)40mg/m2+順鉑(DDP)70mg/m2，與碘化油混合，緩慢灌注，使癌灶受到缺血和化療藥物的雙重打擊。目前，這種治療方法對不能手術(shù)切除的肝癌患者，是一種最佳的治療手段。
B.化療與肝動脈結(jié)扎：對腫瘤治療的機制與化療栓塞相同，主要在開腹探查時用于治療已不能手術(shù)切除的肝癌患者。
C.緩慢釋放型藥物：將化療藥物制成緩釋小顆粒或應(yīng)用脂質(zhì)體包裹，提高腫瘤灶內(nèi)藥物濃度，延長持續(xù)時間，以提高治療效果。
D.微型動脈泵給藥：通過埋置在皮下的微型動脈泵給藥，使肝癌組織內(nèi)保持高濃度藥物，有利于腫瘤細(xì)胞的殺滅，具有方便、簡單、并發(fā)癥少等優(yōu)點。
E.血管收縮劑：一些研究指出，肝動脈給藥的同時應(yīng)用全身血管收縮劑，由于肝癌癌腫內(nèi)新生的血管舒張和收縮調(diào)控能力差，所以應(yīng)用血管收縮劑后癌組織血液量相對較正常肝組織多，抗癌藥進(jìn)入癌組織的濃度更高。所以，血管收縮劑可作為動脈灌注化療的增效劑。有人應(yīng)用血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的肝動脈升壓化療栓塞(IHCE)對原發(fā)性肝癌進(jìn)行治療，結(jié)果顯示：IHCE治療后肝癌縮小50%以上者為57%，而TAE治療僅為33.4%(P<0.01)。IHCE后二期手術(shù)切除及腫瘤壞死率達(dá)86%，而對照組僅為61%，兩者差異顯著(P<0.01);IHCE治療組未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)果表明應(yīng)用血管緊張素Ⅱ可提高TAE的療效。
④栓塞物：理想的栓塞物應(yīng)具有永久保持栓塞而不被吸收，無局部及全身反應(yīng);栓塞物質(zhì)能達(dá)到腫瘤的末梢動脈;不透X線，易于觀察;操作簡便等特點。
目前所用的栓塞物質(zhì)尚不能全部滿足上述條件，臨床上最常用的栓塞劑為碘化油，碘化油對肝癌組織具有一定的導(dǎo)向作用，可選擇性地滯留于腫瘤組織內(nèi)，并能栓塞腫瘤組織的末梢血管。它既可以作為栓塞劑單獨使用，又可與抗癌藥物混合成乳劑，作為抗癌藥物的載體，將抗癌藥物導(dǎo)入癌組織內(nèi)，緩慢而持久地發(fā)揮效力。另外，它還可作為放射性核素的載體，其用量根據(jù)肝癌大小而定，一般劑量為5～20ml。其他尚有明膠海綿、肌肉組織、脂肪組織、液態(tài)硅膠、聚乙烯醇海綿、磁控金屬顆粒等。由于碘化油是一種末梢血管栓塞劑，當(dāng)肝癌組織存在動-靜脈瘺時，碘化油可經(jīng)動靜脈進(jìn)入肺循環(huán)，引起肺栓塞，此時宜先注入明膠海綿等再注入碘化油。臨床研究表明，化療 碘化油栓塞治療中、晚期肝癌患者，腫瘤縮小率為55%，一年生存率達(dá)10%;化療 碘化油栓塞 明膠海綿栓塞治療組患者腫瘤縮小率79%，其中5%患者腫瘤基本消失，一年生存率45%。
⑤TACE的治療：TACE治療可以將化療藥物與碘化油制成乳劑，灌注到瘤區(qū)內(nèi)，這是一種較為簡單的TACE治療方法。目前應(yīng)用較多的方法是采用夾心面包法，即先用灌注少許碘油或含藥碘油乳劑，再灌注大劑量抗癌藥物，繼之再灌注含藥碘化油，最后注入明膠海綿。夾心面包法可提高癌灶局部化療藥物濃度，作用持久，并能阻斷腫瘤血管側(cè)支循環(huán)的建立。如同時應(yīng)用血管收縮劑如血管緊張素Ⅱ，療效更好。對多血供肝癌，應(yīng)將多支供血動脈全部進(jìn)行栓塞化療。治療次數(shù)和間隔時間要依具體情況而定，關(guān)鍵是TACE的質(zhì)量。腫瘤形態(tài)、門脈癌栓及治療方法、次數(shù)和間隔時間對原發(fā)性肝癌的累積生存率影響很大，對這類病人應(yīng)采用“個案化治療”。
對巨塊型肝癌癌周部的供血主要由門靜脈系統(tǒng)提供，經(jīng)TACE或TAE治療后門靜脈血供會出現(xiàn)代償性增加，因此，單純行TACE或TAE難以使腫瘤完全壞死。許多學(xué)者主張對肝癌同時行肝動脈和門靜脈雙重栓塞化療。雙重栓塞化療除TACE禁忌證外，對門靜脈-肝靜脈瘺、伴有結(jié)節(jié)性肝硬化或主瘤區(qū)超過半肝不宜采用。雙重栓塞范圍較大，可能損害部分肝實質(zhì)，影響肝臟儲備功能。除肝功能酶譜變化外，血清cAMP可作為一項觀察指標(biāo)，當(dāng)cAMP低下時應(yīng)加強采取保護(hù)肝功能措施。
臨床和病理表明，雙重化療栓塞后主瘤體、子結(jié)節(jié)及侵犯包膜的腫瘤壞死率明顯增加，復(fù)發(fā)率下降，患者生存期延長。據(jù)國內(nèi)報道，一年生存率達(dá)66.6%，較單純TACE治療有所提高。
由于門靜脈血流壓力較低，且門靜脈系統(tǒng)缺乏瓣膜，在操作過程中要特別注意防止栓塞劑反流，造成非靶區(qū)血管栓塞，尤其要避免門靜脈主干發(fā)生栓塞。
⑥血流動力學(xué)變化：應(yīng)用彩色多普勒診斷儀監(jiān)測原發(fā)性肝癌患者介入治療前后血流動力學(xué)變化發(fā)現(xiàn)，肝癌患者大多數(shù)為高血供性，肝固有動脈內(nèi)徑、血流速度和血流量均明顯高于正常人和其他肝病患者，血供是以肝固有動脈血流量驟增為特點。TAE治療后近期，肝臟的血流動力學(xué)發(fā)生明顯變化。以肝固有動脈血流量驟減和門靜脈血流量代償性增加為其特點。TAE治療后一個月左右，肝固有動脈血流進(jìn)一步減少，代償性增加的門靜脈血流量也逐步降低。肝臟腫瘤的血供均明顯減少，表現(xiàn)正性治療作用。巨塊型肝癌癌灶內(nèi)血流豐富，多數(shù)為動脈血流，部分為動靜脈混合血流。TAE治療后，腫瘤的血流也發(fā)生明顯變化，動脈血流減少或消失，轉(zhuǎn)變?yōu)殪o脈血流甚或無血流。血流分級發(fā)生明顯變化，腫瘤血流中Ⅱ-Ⅲ級血供明顯減少或消失。但隨TAE治療后的時間推移，腫瘤血流又有不同程度增加，提示需再次行TAE治療。
⑦介入療效的影響因素：
A.對TAE或TACE治療后的原發(fā)性肝癌進(jìn)行CT掃描研究，按其碘化油分布的范圍和沉積程度可將碘化油形態(tài)分為六型：即完全型、缺損型、環(huán)型、簇集型、消散型和稀疏型。二年生存率與碘化油形態(tài)密切相關(guān)，碘化油充盈愈完全，二年生存率則愈高。
B.從病理角度觀察介入療效的影響因素，有以下特點：
a.肝癌細(xì)胞分化程度高，療效好。分化低，療效差。
b.肝癌的血供栓塞完全、持久，療效好。
c.能阻斷腫瘤側(cè)支循環(huán)的建立，療效好。
d.門靜脈系癌栓形成少且局限，較癌栓多、廣泛者療效好。
e.癌組織內(nèi)藥物濃度高、分布均勻，療效好。
f.合并肝硬化者療效較非肝硬化者差。
C.術(shù)后殘癌組織少，療效高。經(jīng)CT、肝動脈造影和AFP檢測對54例肝癌合并門脈侵犯經(jīng)TACE治療后長期隨訪資料分析認(rèn)為：
a.局限性肝癌的治療效果明顯。本組22例局限性肝癌合并門脈侵犯的中位生存期為31.36個月，3年存活率為27.27%;而彌漫性肝癌中位生存期為7個月，3年存活率為3.13%(P<0.001)。
b.局限性肝癌且肝功能在Child B級或彌漫性肝癌Child A級可行TACE，彌漫性肝癌伴肝功能B級者須慎重。
c.合并肝動-靜脈瘺或多血供肝癌應(yīng)根據(jù)不同情況在碘化油乳劑栓塞前或后加用明膠海綿，可提高生存期。
d.碘化油在腫瘤和門脈癌栓內(nèi)沉積越多，效果越好。
腫瘤區(qū)碘化油匯集良好、腫瘤縮小、血漿甲胎蛋白(AFP)轉(zhuǎn)陰是TACE有效的主要臨床表現(xiàn)。腫瘤壞死的程度主要與血管損傷有關(guān)，并與TACE治療次數(shù)呈正相關(guān)。盡管多次TACE后，腫瘤壞死率要達(dá)到100%者仍較少，一般能達(dá)到腫瘤總面積的20%左右。本組5年生存率為40.5%，5年無瘤生存率為28.9%。因此，TACE治療結(jié)合手術(shù)切除仍是積極的選擇方案。對于首次不能切除的肝癌經(jīng)2～3次TACE治療后，距末次TACE治療二月左右是尋求二期切除可能性的較好時機。采用單因素和多因素方法對92例行介入治療的原發(fā)性肝癌進(jìn)行了回顧性統(tǒng)計，單因素分析從19個變量中證明腫瘤類型、包膜、門脈瘤栓、Chld's分級、Okuda's分期、治療方式6個因素是影響介入治療預(yù)后的顯著因素。用Cox比例風(fēng)險模型多因素分析顯示僅有Okuda's分期和治療方式是影響預(yù)后獨立的重要因素。根據(jù)Cox最終模型方程，得到預(yù)后指數(shù)：PI=0.0013×Okuda's分期-0.2496×治療方式，當(dāng)病人PI<-0.5為預(yù)后良好，PI>-0.5預(yù)后差。
D.臨床分期、乙型肝炎病程、腫瘤分型、肝外轉(zhuǎn)移、TAE次數(shù)、手術(shù)切除等因素對生存率的影響有顯著意義。亞臨床期、單發(fā)結(jié)節(jié)型治療效果好，肝外轉(zhuǎn)移效果最差。
⑧TACE療效的評價：經(jīng)TACE治療后，能促進(jìn)肝癌壞死和包膜形成，患者腹痛消失、腹脹緩解、體重增加，一般無嚴(yán)重并發(fā)癥。TACE治療后注意以下幾個方面變化：
A.影像學(xué)檢查可見腫瘤縮小，密度減低，出現(xiàn)液化壞死。
B.生化指標(biāo)：AFP三天內(nèi)可下降50%。如AFP下降后又回升，或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腫瘤增大，多為TACE效果欠佳或血管栓塞后再通，需行再次TACE治療。
C.生存期：國外報道患者一年生存期達(dá)40%～60%，但國內(nèi)報道較低，約20%左右，這可能與國內(nèi)TACE治療的患者多為晚期肝癌或多數(shù)僅采用一次TACE治療有關(guān)。
采用肝動脈化療栓塞治療中、晚期肝癌428例，其中386例經(jīng)2個月～50個月隨訪。結(jié)果表明腫瘤縮小率：單純化療(A組)14%，化療 碘油栓塞(B組)55%，化療 碘油 明膠海綿栓塞(C組)79%(三組間P<0.01)。腫瘤基本消失：C組5%，A，B兩組無1例消失。生存時間：1年生存率A組0%，B組10%，C組45%，其中12例患者獲Ⅱ期手術(shù)切除，切除標(biāo)本經(jīng)病理檢查見腫瘤區(qū)癌細(xì)胞全部或部分凝固壞死，癌旁細(xì)胞稀疏。影響療效因素與腫瘤的病理類型、血供情況，門靜脈主干瘺、癌栓形成、肝動脈插管治療方式有關(guān)。
32例經(jīng)TACE后二步手術(shù)的肝癌患者(二步手術(shù)組)的臨床資料和手術(shù)后的隨訪報道，TACE后腫瘤最大直徑平均下降3.56cm(36.6%)，4例降至5cm以下，AFP平均下降77.3%，5例轉(zhuǎn)為正常，無1例出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。二步手術(shù)組隨訪2年，11例(34.4%)復(fù)發(fā)，與同期35例一步手術(shù)組(14例40.0%復(fù)發(fā))比較，無明顯差異。但二步手術(shù)組的平均復(fù)發(fā)時間為7.09±3.27個月，較一步手術(shù)組的4.29±3.29個月顯著延長。以上結(jié)果表明，術(shù)前TACE能殺死腫瘤細(xì)胞，縮小腫瘤體積，延長手術(shù)后無瘤生存時間，是治療原發(fā)性肝癌的一種有效手段。
采用選擇性肝動脈插管，造影證實靶血管存在后，先注入適量碘化油 抗癌藥乳化劑栓塞腫瘤血管，再注入適量三聯(lián)抗癌藥。根據(jù)肝癌侵犯門靜脈的大小，將其分為局限型和彌漫型，并對這兩型肝癌經(jīng)TACE治療后的初期(<6個月)和長期療效及安全性進(jìn)行隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)22例局限性肝癌的初期緩解率為77%，長期療效隨訪6個月的累計存活率為82%，1年存活率為62%，3年存活率為27%，平均生存期為23個月。32例彌漫性肝癌的初期緩解率為18%，長期隨訪6個月的累計存活率為33%，1年存活率為14%，2年存活率為8%，3年存活率為2%，平均生存期為5個月，兩組差異非常顯著(P<0.001)。肝功能為Child B級或C級者，行TACE治療后并發(fā)癥多，因此被視為相對禁忌證。由此看出TACE對肝癌伴門靜脈侵犯的療效和安全性與癌灶的大小、侵犯門靜脈的程度密切相關(guān)，癌腫局限伴門靜脈侵犯較輕者，TACE治療療效較好而且較為安全。
采用TAE結(jié)合B超引導(dǎo)下無水酒精注射(PEI)對23例不能手術(shù)切除、直徑>3cm的HCC病人進(jìn)行治療。結(jié)果表明TAE PEI組療效優(yōu)于單純TAE治療組，一、二、三年累計生存率分別為100%，84.00k，和70.0%。TAE組一、二、三年累計生存率則為68.2%，42.9%和21.5%，兩組間有非常顯著性差異(P<0.01)。TAE PEI組手術(shù)標(biāo)本和細(xì)針穿刺組織病理顯示，大多數(shù)腫瘤組織完全壞死。因此對于不能手術(shù)切除的HCC亦可在TAE治療的同時，考慮結(jié)合PEI治療。
目前對于中晚期肝癌仍然是最大可能進(jìn)行綜合治療，所采用的措施有：TAE或TACE、B超引導(dǎo)下門靜脈栓塞化療、PEI、B超引導(dǎo)下門脈癌栓無水乙醇注射、碘化油及化療藥物肝內(nèi)直接注射、免疫制劑及90Y-玻璃微球肝內(nèi)注射等序貫治療。3年隨訪，最長生存期34個月，半年生存率為87.5%，一年生存率為56.2%。單純TAE治療的最長生存期為29個月，半年生存率為60.0%，一年生存率為20.4%。因此可見，序貫性綜合治療的半年及一年生存率均較單純TAE治療顯著延長，對改善肝癌預(yù)后起重要作用。
⑨TACE的并發(fā)癥：
A.異位栓塞：栓塞劑進(jìn)入非靶動脈造成栓塞。發(fā)生原因與解剖變異、側(cè)支循環(huán)、栓塞技術(shù)有關(guān)。常見部位有膽囊、胃十二指腸、胰腺、脾、肺等。
B.肝功能受損：TACE可導(dǎo)致SGFT、膽紅素一過性升高，多在1～2周內(nèi)恢復(fù)正常。在肝硬化、門脈主干癌栓者容易并發(fā)肝功能衰竭。
C.栓塞后綜合征：TACE治療后，多數(shù)病人出現(xiàn)發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、消化道癥狀、白細(xì)胞增多等不良反應(yīng)，一般經(jīng)對癥處理可以緩解。
D.消化道出血：主要是栓塞物質(zhì)進(jìn)入胃十二指腸動脈和胃右動脈，造成胃黏膜缺血所致。為避免此種并發(fā)癥，應(yīng)盡量超選插管和緩慢灌注栓塞物質(zhì)。出血多見于應(yīng)激性潰瘍(包括胃腸功能衰竭)，門脈高壓性胃病，胃壁異位栓塞和食管胃底靜脈曲張破裂。因此應(yīng)采取有效措施預(yù)防中晚期肝癌治療后并發(fā)上消化道大出血，包括嚴(yán)格把握治療的適應(yīng)證及禁忌證，規(guī)范TACE操作以及充分的術(shù)前準(zhǔn)備和恰當(dāng)?shù)男g(shù)后處理。
E.肝硬化：對152例TAE治療后的HCC進(jìn)行CT掃描追蹤觀察發(fā)現(xiàn)，70.39%(107/152)的患者術(shù)后可導(dǎo)致或加重肝硬化。其CT表現(xiàn)特點為：a.癌灶肝葉縮小，非癌肝葉增大，嚴(yán)重者整個肝臟縮小;b.肝臟表面凹凸不平，呈鋸齒狀;c.脾臟呈進(jìn)行性增大;d.肝裂增寬;e.腹水。
2.肝癌的放射治療 對腫瘤較局限尚無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而不能手術(shù)切除者，可選用放射治療為主的綜合治療。肝臟對放射線較敏感，僅次于骨髓、淋巴結(jié)和腎臟，放射損傷多發(fā)生在照射后幾個月內(nèi)。所以，在60年代以前，肝臟被認(rèn)為是放射治療的禁區(qū)。自1960年P(guān)hillips等首次報道肝癌的放射治療以來，肝癌放療經(jīng)歷了全肝照射—局部照射—全肝移動條照射—手術(shù)準(zhǔn)確定位局部照射和超分割放射等發(fā)展過程。實踐證明，肝臟全肝放射耐受劑量為3～4周3000～3500cGy，150～200cGy/次。高于3500cGy者，放射性肝炎的發(fā)病率明顯上升。肝臟放射耐受量與每次的分割劑量大小有關(guān)，每次分割劑量越大，總的放射耐受量越低。此外，配合其他治療方法如化療、熱療等，也可以增加肝臟對放射治療的敏感性。
(1)適應(yīng)證：
①由于肝臟以外原因不能耐受剖腹探查并證實無法手術(shù)切除者。
②一般情況好，能耐受放射治療，無嚴(yán)重肝功能損害，無黃疸、腹水，腫瘤發(fā)展相對緩慢，癌塊局限，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。
③癌灶雖在肝內(nèi)播散，但局限在肝臟，一般情況好，中等程度肝大，也可行全肝放療或移動條照射。
④若腫瘤位于第一肝門區(qū)，壓迫肝門引起黃疸和腹水，可試行放療以緩解癥狀。
放射治療經(jīng)歷了全肝照射、局部照射、全肝移動條照射、手術(shù)定位局部照射和超分割照射等變遷。目前多要求放射野準(zhǔn)確，能覆蓋整個腫瘤，并采用較小劑量、較長療程，積累總劑量足夠大。適當(dāng)合并化療或TAE、無水酒精注射等可提高療效。肝癌的放射療法是一種局限姑息性治療，對巨塊型肝癌，主要行肝癌局部照射，若照射面積>200cm2，可用移動條照射野技術(shù)。對巨塊型伴肝內(nèi)播散者，先行局部照射，經(jīng)照射后腫瘤縮小或消退，可再使用全肝照射。對彌漫性病灶，一開始就可行全肝照射。因腫瘤壓迫肝門區(qū)而引起黃疸與腹水者，先照射肝門區(qū)，以緩解癥狀。在放射劑量方面，因腫瘤消退與放射劑量成正相關(guān)，應(yīng)以病人肝功能能夠耐受劑量為限，盡可能給予適當(dāng)?shù)姆指顒┝?，增加劑量不宜太快，通?次/d，5 次/周，局部小野照射150～200cGy/次，全肝大野照射100～150cGy/次，全肝移動條照射150～200cGy/次。在治療期間，要密切觀察患者肝功能、AFP、局部腫瘤大小和病人一般情況的改變，如一般情況惡化、AFP升高、腫瘤變大，需要及時調(diào)整方案。
近年采用放射治療合并化學(xué)治療、免疫治療、中醫(yī)中藥等，對肝癌治療取得較好的效果，而且部分病人獲得二期手術(shù)切除的機會。
上海醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所報道采用超分割局部放療與肝動脈插管化療，治療30例不能手術(shù)的肝癌患者，其中11例(36.7%)放療后肝癌縮小并行二期手術(shù)切除，三年生存率達(dá)60.1%，療效明顯優(yōu)于單獨放療或肝動脈插管化療。放射治療與中醫(yī)健脾理氣中藥、血府逐瘀湯等合用，療效明顯得到提高，一、三、五年生存率較對照組分別提高20%、23.4%和16.6%，放射性肝炎的發(fā)生率明顯下降，較對照組減少16.6%。由于放療對肝癌細(xì)胞的殺傷作用主要是作用于癌細(xì)胞的不同時相，M期細(xì)胞對放療敏感，S期細(xì)胞抗拒放療但對高熱敏感，同時加熱能抑制癌細(xì)胞對放射治療損傷的修復(fù)，所以，放療與熱療聯(lián)合應(yīng)用療效顯著高于單一方法的治療。
(2)從臨床資料分析，放療療效受以下因素影響：
①放療劑量：一般來說，劑量越大，療效越好，<20Gy者，五年生存率為13.7%，>20Gy者為30.8%，>35Gy者可提高68.4%。
②腫瘤大?。簩Ψ暖焺┝?gt;20Gy的157例患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤在8～13cm大小的患者，五年生存率為38.1%，而大于13cm的肝癌五年生存率為0。
③輔助治療：綜合治療的患者生存率明顯提高。
④照射面積與部位：半肝照射比全肝照射療效好，照射面積<250cm2療效尤佳，故照射野以半肝以下為宜，單野照射面積不宜超過100cm2。如照射面積較大時，可采用分割小野照射。
⑤肝炎病史：有肝炎病史的患者因肝功能不同程度受損，療效較差，有效率僅為12.5%，無肝炎病史的患者有效率為32.6%。其他尚有病程、性別等因素與放療療效有一定的關(guān)系。
其副反應(yīng)為肝功能損害和造血、免疫功能的抑制。配合扶正固本、健脾理氣、補血等中藥及免疫治療可減輕放療反應(yīng)，提高耐受能力。常用照射源為60CO、深部X線、直線加速器等。
3.肝癌的導(dǎo)向治療 導(dǎo)向治療是以親腫瘤物質(zhì)作為載體，以有細(xì)胞毒作用的物質(zhì)為彈頭進(jìn)行腫瘤治療的方法。后者能借助前者的導(dǎo)向作用，濃集于肝癌的瘤區(qū)，從而達(dá)到有效地殺傷肝癌細(xì)胞作用而對正常肝細(xì)胞損傷較輕。
20世紀(jì)50年代初期，已有實驗證實了抗體在體內(nèi)的導(dǎo)向作用，由于當(dāng)時抗體制備條件和技術(shù)尚不完善，大大影響了導(dǎo)向治療的發(fā)展。1975年應(yīng)用雜交瘤技術(shù)制備單克隆抗體獲得成功以來，特別是80年代后，導(dǎo)向治療取得了突破性進(jìn)展，并逐漸從實驗研究過渡到臨床應(yīng)用。隨著分子免疫學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，目前已出現(xiàn)第三代抗體.基因工程抗體，包括單鏈抗體片段(Single chain Fv，ScFv)、嵌合抗體(Chimeric Antibodies)、人源化抗體(Humanized Antibodies)等，具有制備方便、抗原性弱、穿透能力強等優(yōu)點，大大推動了導(dǎo)向治療的迅速發(fā)展。
(1)載體的選擇：導(dǎo)向治療的載體目前分為抗體和非抗體兩大類。
①抗體載體：在導(dǎo)向治療中，抗體載體是常用的一類載體，目前在肝癌治療中常用的抗體載體有：甲胎蛋白抗體、鐵蛋白抗體、抗人肝細(xì)胞癌抗體、抗乙型肝炎病毒表面抗原抗體。由于IGF-Ⅱ及其受體在肝癌細(xì)胞中高表達(dá)，其抗體既有阻斷肝癌細(xì)胞自分泌生長鏈的作用，又可以作為導(dǎo)向治療的靶點，目前應(yīng)用IGF-Ⅱ、IGF-ⅡR抗體進(jìn)行的導(dǎo)向治療正處于研究階段。
A.AFP抗體：國內(nèi)應(yīng)用AFP抗體與131I交聯(lián)，經(jīng)肝動脈灌注后觀察，患者平均生存期為9.5個月，而肝動脈化療患者平均生存期僅4.6個月。隨著治療劑量的加大、生存期相應(yīng)延長，療效更好。在裸鼠體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，131I-AFP抗體在肝癌中放射免疫顯像呈陽性，癌/肝放射強度之比為2.0，而且交聯(lián)物毒性低于多柔比星(阿霉素)，動物生存期明顯延長。
B.鐵蛋白抗體：采用131I-鐵蛋白抗體靜脈注射，62.5%的肝癌患者無需扣锝技術(shù)即獲得腫瘤的陽性顯像，肝動脈注射，100%可以獲得肝腫瘤的陽性顯像，延續(xù)至20天腫瘤區(qū)仍有濃聚現(xiàn)象。42例不能手術(shù)切除的肝癌患者經(jīng)肝動脈注入131I-鐵蛋白抗體交聯(lián)物后，治療組較對照組AFP明顯下降，腫瘤明顯縮小，為手術(shù)再切除肝癌提供了機會。動物實驗顯示經(jīng)肝動脈注射交聯(lián)物，癌/肝放射強度之比為1.74±0.57。
C.抗人肝癌抗體：應(yīng)用抗肝癌細(xì)胞單抗K-PHCl與125I交聯(lián)后，在動物肝癌陽性顯像，癌/肝放射強度比為4.4±0.93。對不能切除的肝癌患者，經(jīng)肝動脈輸注125I標(biāo)記的抗人肝癌單抗聯(lián)合肝動脈結(jié)扎術(shù)后75%～78%的患者出現(xiàn)AFP下降，肝癌縮小。48%患者肝癌縮小后可行手術(shù)切除。將甲氨蝶呤(MTX)與抗人肝癌細(xì)胞單抗Habl8交聯(lián)，甲氨蝶呤(MTX)可特異性定位于肝癌細(xì)胞膜上，當(dāng)甲氨蝶呤(MTX)量達(dá)13mg/kg時，裸鼠移植瘤生長完全抑制，主要臟器則無明顯受損。
D.HBsAg單抗：由于HBsAg可在正常細(xì)胞中表達(dá)，所以針對HBsAg的導(dǎo)向治療存在一定的缺陷。目前動物試驗表明HBsAb的抑癌作用優(yōu)于肝癌細(xì)胞單抗。應(yīng)用多柔比星(阿霉素)交聯(lián)抗HBsAg單抗和抗AFP單抗治療裸鼠肝移植瘤，證實它們對肝癌細(xì)胞均有特異性抑制作用。
②非抗體載體：
A.碘化油：由于腫瘤新生血管較多，其管壁缺乏肌層細(xì)胞而不能收縮，通透性高，血流緩慢，使碘化油易在腫瘤血管內(nèi)濃集。因此，利用碘化油自身的黏度和表面張力，一方面對腫瘤末梢血管起到栓塞作用，另一方面可以作為導(dǎo)彈攜帶細(xì)胞毒性物質(zhì)濃集于瘤區(qū)。臨床應(yīng)用研究證實，碘化油能對肝癌產(chǎn)生持久的非血管化治療作用。部分患者治療后腫塊縮小達(dá)50%以上，部分患者可獲得手術(shù)切除治療的機會。據(jù)統(tǒng)計，肝動脈栓塞治療HCC的5年生存率為約1.4%～5%，二期手術(shù)率為30%。
B.親腫瘤化合物：親腫瘤化合物有肝膽顯影劑吡哆醛_5-甲基色氨酸(PMT)、膽酰甘氨酪氨酸(CGT)、熒光染料羅丹明、乙二胺二丁酸等。應(yīng)用99mTc-PMT對100例各類肝腫瘤顯像發(fā)現(xiàn)，肝腫瘤早期呈放射性減低或缺損區(qū)，在延遲顯像中61.7%為陽性。
C.脂質(zhì)體：應(yīng)用脂質(zhì)體包裹藥物注入體內(nèi)后，絕大部分脂質(zhì)體被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)如肝、脾、吞噬細(xì)胞等截獲，因此具有靶向性的生物學(xué)作用。脂質(zhì)體本身無毒性、無抗原性，可以提高細(xì)胞膜穿透性，利于攜帶多種藥物如抗體、免疫調(diào)節(jié)劑、基因等，因此，在肝癌的治療具有較廣泛的臨床應(yīng)用價值。
D.肝細(xì)胞膜受體的配體：在肝細(xì)胞膜上存在一些特異性受體，如脫唾液酸糖蛋白受體、鐵蛋白受體。利用它們的配體作為導(dǎo)彈，可以通過配體與受體的特異性結(jié)合，將生物毒性物質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)入肝細(xì)胞內(nèi)。由于正常肝細(xì)胞膜上存在大量這類受體，所以目前采用受體介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)移的策略，將目的基因與配體連接，通過配體與肝細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，以受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用將目的基因?qū)爰?xì)胞，該方法具有靶向、有效、安全、無毒的特點。我們采用脫唾液酸糖蛋白受體攜帶反義基因藥物，能對肝癌細(xì)胞的生長、分化起到明顯的抑制作用，而對正常肝細(xì)胞無毒性。
(2)彈頭的選擇：導(dǎo)向治療目前所應(yīng)用的彈頭有放射性核素、化學(xué)藥物、毒蛋白和生物調(diào)節(jié)劑，近年來隨基因治療的開展，已將基因作為一種新型彈頭。
①放射性核素：以單克隆抗體(McAh)為載體，以核素為彈頭的治療方法叫放射免疫治療(RATT)。放射性核素所釋放的射線要求有一定的強度和殺傷直徑，能對周圍未結(jié)合核素的細(xì)胞具有殺傷作用，且不受癌細(xì)胞的異質(zhì)性和不均勻性影響。目前常用于治療肝癌的核素有131I、125I、90Y、188Re等，其中以131I最常用。131I半衰期為8天，能放射β線和γ射線，β射線具有較高的能量，可供電離治療，γ射線穿透力強，可用于體外掃描。90Y釋放β射線，半衰期僅2.5天，能量和放射面積均較大，有良好的應(yīng)用治療前景。實驗和臨床資料表明，盡管載體具有一定的靶向性，但給藥途徑對以核素為彈頭的導(dǎo)向治療療效有較大影響，肝動脈給藥可以提高療效，副反應(yīng)主要為血小板、白細(xì)胞減少。
②化學(xué)藥物：以化學(xué)藥物為彈頭，McAb為載體的導(dǎo)向治療稱為免疫化學(xué)治療(ICT)。與單純化療比較，化療藥物的導(dǎo)向治療具有以下優(yōu)點：
A.藥物濃集病灶且由于載體的導(dǎo)向功能，藥物在病灶內(nèi)的濃度高于體內(nèi)其他部位，能對腫瘤細(xì)胞發(fā)揮較大的殺傷作用，而對正常細(xì)胞損害較輕;
B.釋放緩慢，延長作用時間，如脂質(zhì)體攜帶的藥物，進(jìn)入體內(nèi)后代謝減緩，作用時間延長;
C.載體自身的治療作用，如抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、碘化油的栓塞作用等。常用藥物為多柔比星(阿霉素)、甲氨蝶呤(MTX)、絲裂霉素(MMC)、順鉑(DDP)等。據(jù)報道：經(jīng)門靜脈和腹腔給藥如轉(zhuǎn)鐵蛋白單抗與表柔比星(表阿霉素)、順鉑(DDP)的耦聯(lián)物，從瘤體體積來看，有效率達(dá)82.6%，特別是門/腔靜脈癌栓2例消失，22例癌塊縮小，腹腔淋巴結(jié)均見明顯減少或縮小。
近年來，隨著免疫學(xué)技術(shù)的發(fā)展，雙特異抗體的制備和應(yīng)用，為導(dǎo)向治療的發(fā)展提供了一種新的手段。雙特異抗體具有兩個特異性抗原結(jié)合位點，其中一個位點可與細(xì)胞毒素類物質(zhì)如酶類或腫瘤相關(guān)抗原(TCR)等結(jié)合，另一個位點可特異性地與肝癌細(xì)胞結(jié)合，更有利于提高對腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。有研究將雙彈頭131I與藥物絲裂霉素(MMC)交聯(lián)到AFP抗體上，對肝癌的抑癌效率明顯增高，生存期明顯延長。
4.免疫治療 肝癌的形成和發(fā)展過程中，可以通過干擾和抑制機體免疫功能逃避免疫系統(tǒng)殺傷作用。研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者淋巴細(xì)胞亞群，CD4陽性細(xì)胞降低，CD8陽性細(xì)胞增高，導(dǎo)致T4/T8下降，NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞的活性亦明顯下降，外周血T細(xì)胞亞群及NK活性呈明顯抑制狀態(tài)，患者經(jīng)過過繼免疫治療后，T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞活性明顯改善。臨床類型不同的肝癌，TIL浸潤程度亦不同，無TIL浸潤的患者，術(shù)后生存時間較TIL浸潤的短，肝癌復(fù)發(fā)率也明顯增高。在肝癌患者血清和肝癌細(xì)胞培養(yǎng)上清液可發(fā)現(xiàn)一些能抑制機體免疫功能的物質(zhì)。
通過調(diào)節(jié)和增強機體免疫力，達(dá)到對肝癌細(xì)胞抑制或殺傷效果的治療方法，稱為免疫治療。臨床常用凍干卡介苗、轉(zhuǎn)移因子、免疫核糖核酸、干擾素、阿地白介素(白細(xì)胞介素2)、腫瘤壞死因子等。近年應(yīng)用IL-2/LAK和IL-2/TIL等過繼免疫療法治療肝癌，取得了一定的療效。采用合并化療免疫或過繼免疫化療，以及單克隆抗體為載體的導(dǎo)向治療，呈現(xiàn)了良好的趨勢。但確切的療效尚未肯定，有待進(jìn)一步研究。
可分為主動、被動和過繼免疫。根據(jù)特異性，又可以分為特異性和非特異性免疫。
(1)主動免疫治療：
①特異性主動免疫治療：特異性主動免疫是將腫瘤細(xì)胞抗原加入完全或不完全佐劑，制成疫苗，對機體進(jìn)行主動免疫，以提高機體對腫瘤的免疫力。Hanna等采用豚鼠荷瘤模型進(jìn)行特異性主動免疫治療發(fā)現(xiàn)，將靜脈注射106肝癌細(xì)胞的豚鼠作為治療組，90天以后，對照組動物全部死亡，而治療組動物存活率為66.7%，同時觀察到本方法與化療能起協(xié)同殺傷作用。目前，特異性主動免疫治療的方法有
A.制備腫瘤多肽疫苗和基因工程疫苗：根據(jù)腫瘤相關(guān)抗原的結(jié)構(gòu)，制備出相對特異的疫苗，使機體產(chǎn)生特異性免疫效應(yīng)。
B.抗獨特型抗體疫苗：抗腫瘤抗體高變區(qū)存在獨特型抗原，而抗特異抗原的抗體高變區(qū)與腫瘤抗原結(jié)構(gòu)相似，從而可以模擬腫瘤疫苗觸發(fā)機體的抗腫瘤反應(yīng)。
但是，主動特異性免疫尚存在某些缺陷，近年來，已經(jīng)加強某些相關(guān)的治療研究，如加強肝癌細(xì)胞MHC-I、B7等基因的表達(dá)，使得免疫細(xì)胞能更有效地識別和清除腫瘤抗原，達(dá)到更好的治療效果。
②主動非特異性免疫治療：采用非特異性免疫制劑，增強網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能，激活效應(yīng)細(xì)胞，提高機體非特異性免疫能力，以發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的治療叫主動非特異性免疫治療。目前常用的免疫刺激劑和調(diào)節(jié)劑有四類：A.微生物及其制劑：凍干卡介苗、短小棒狀桿菌、鏈球菌及病毒等。B.生物制劑：如干擾素、腫瘤壞死因子、胸腺素等。C.化學(xué)制劑如左旋咪唑等。D.中藥。
以下介紹幾種常用藥物。
A.凍干卡介苗：凍干卡介苗能非特異性地激活巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞、K細(xì)胞、NK細(xì)胞，這可能是其抗肝癌的主要作用機制。臨床試驗表明凍干卡介苗對肝癌具有一定的療效。單純應(yīng)用凍干卡介苗治療143例Ⅱ期肝癌患者，一年生存率為25.8%，而對照組僅為13.4%。凍干卡介苗與腫瘤疫苗聯(lián)合使用，療效更好。如接種凍干卡介苗后，皮膚潰瘍數(shù)月才愈合，說明機體防御能力良好，如對疫苗無反應(yīng)，則提示預(yù)后不良。凍干卡介苗一般用量為6×108個活菌，通常采用皮內(nèi)接種、皮上劃痕、口服和瘤內(nèi)注射、腹腔注射等給藥途徑。毒副反應(yīng)主要有局部皮膚紅腫、潰爛，發(fā)熱、肌肉酸痛、畏寒等感冒癥狀群，體溫一般不超過39℃。
B.短小棒狀桿菌：短小棒狀桿菌能刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，提高機體非特異性免疫功能。短小棒狀桿菌結(jié)合化學(xué)治療，使晚期腫瘤患者生存期較單純化療對照組延長2、倍。用短小棒狀桿菌加順鉑腔內(nèi)灌注治療肝癌腹水患者，有效率遠(yuǎn)高于單用順鉑的對照組。短小棒狀桿菌臨床常用劑量為4mg/次，1次/周。注射途徑有瘤內(nèi)、皮下、肌肉、靜脈和腹腔等。
C.鏈球菌制劑(OK432)：OK432是從溶血型鏈球菌中開發(fā)出來的一種生物調(diào)節(jié)劑，它可以刺激淋巴細(xì)胞對腫瘤組織的反應(yīng)，具體機制尚不太清楚。將0K432局部注射于腫瘤組織，能使腫瘤縮小，AFP水平下降。將0K432與肝癌的其他治療方法如手術(shù)切除、動脈栓塞、化療等聯(lián)合使用，可以起到協(xié)同殺傷肝癌細(xì)胞的作用，患者生存期明顯延長。
D.干擾素(IFN)：最初發(fā)現(xiàn)，人體在接觸病毒后會產(chǎn)生一種干擾病毒生長和增殖的蛋白質(zhì)，稱之為干擾素，后來發(fā)現(xiàn)，干擾素對許多惡性腫瘤細(xì)胞的增殖具有抑制作用。目前認(rèn)為干擾素的抗腫瘤機制為抑制腫瘤病毒的繁殖及癌細(xì)胞中癌基因的過表達(dá)，調(diào)節(jié)宿主的免疫活性，如激活單核.巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞活性，介導(dǎo)細(xì)胞毒效應(yīng)，促使內(nèi)源性干擾素的產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤相關(guān)抗原、MHC-I類抗原的表達(dá)，提高效應(yīng)細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別能力。
根據(jù)抗原特異性和分子結(jié)構(gòu)的不同，將干擾素分為α、β、γ三種。由白細(xì)胞(主要為淋巴細(xì)胞)生成的主要為IFN-α，由成纖維細(xì)胞生成的主要為IFN-β，由植物血凝素刺激正常淋巴細(xì)胞或經(jīng)抗原致敏淋巴細(xì)胞接觸同種抗原后生成的主要為IFN-γ，現(xiàn)已可以通過生物工程技術(shù)，生產(chǎn)出生物學(xué)作用相同，活性更強的各種干擾素。
IFN已大量應(yīng)用于腫瘤的臨床治療，對血液系統(tǒng)腫瘤的療效良好，單獨應(yīng)用實體瘤治療僅對腎癌、惡性黑色素瘤療效較可靠。但應(yīng)用IFN與化療等聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌，癌腫縮小程度和患者生存時間均高于對照組。比較三種干擾素的抗肝癌作用發(fā)現(xiàn)，IFN-γ的抗腫瘤作用比.IFN-α、IFN-β療效強。
IFN目前常用的給藥途徑為肌肉注射，一般劑量為3×106/次，1次/d或隔日一次。常見的副反應(yīng)有發(fā)熱、畏寒、肌肉酸痛等流感樣癥狀，少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度骨髓抑制現(xiàn)象。副反應(yīng)在用藥初期往往較明顯，以后逐漸減輕，停藥后癥狀消失。
E.腫瘤壞死因子(TNF)：TNF是單核巨噬細(xì)胞受內(nèi)毒素刺激后產(chǎn)生的一種非糖基化蛋白，由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的為TNF-α，由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的稱TNF-β，由NK細(xì)胞生成的稱為TNF-γ。其抗癌機制為：a.能特異性、選擇性抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成;b.通過腫瘤細(xì)胞表面受體介導(dǎo)內(nèi)化，進(jìn)入溶酶體，發(fā)揮細(xì)胞毒作用;c.損傷或阻塞腫瘤血管，引起腫瘤組織出血性或缺血性壞死;d.增強免疫功能，活化淋巴細(xì)胞，激活NK細(xì)胞;e.可促進(jìn)IFN-γ的生成;f.通過增強腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞MHC-I型抗原的表達(dá)，提高前凝血素的產(chǎn)生和降低血栓調(diào)節(jié)素的生成，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楸砻娲倌?，引起腫瘤血管內(nèi)血流凝固，介導(dǎo)腫瘤組織細(xì)胞的壞死。
將TNF與化療藥物氟尿嘧啶(5-Fu)、順鉑(DDP)、多柔比星(ADM)或絲裂霉素(MMC)混合，加用碘化油和吸收性明膠海綿為栓塞劑治療中晚期肝癌，腫瘤縮小率、手術(shù)切除率及生存期均較單純化療栓塞組高。有研究將表達(dá)TNF的真核表達(dá)系統(tǒng)導(dǎo)入肝癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其體外的致瘤性較對照組明顯減弱。
TNF可用于肌內(nèi)注射、皮下注射、靜脈滴注、動脈灌注和腔內(nèi)注射，由于其半衰期短，必須連續(xù)大劑量用藥方能奏效。目前臨床應(yīng)用TNP治療肝癌的經(jīng)驗尚不多，給藥方法、劑量有待進(jìn)一步完善。常見的副作用有寒戰(zhàn)、高熱、乏力、肌痛、惡心、嘔吐，一過性ALT和肌酐升高，血小板和白細(xì)胞減少，嚴(yán)重者可出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征。F.阿地白介素(白細(xì)胞介素-2)：IL-2是由抗原活化輔助性T細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，主要誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞的增殖和活化，增強細(xì)胞毒或溶細(xì)胞活性。阿地白介素(IL-2)可以誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞、NK細(xì)胞、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞、CD3單抗激活的殺傷細(xì)胞(CD3AK)等效應(yīng)細(xì)胞，增強對腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。
江西醫(yī)學(xué)院采用阿地白介素(IL-2)加碘油-阿霉素乳劑肝動脈灌注治療Ⅱ、Ⅲ期HCC，總有效率為18.37%，明顯高于對照組。將阿地白介素(IL-2)聯(lián)合TNF或IL-6加碘油-阿霉素乳劑肝動脈灌注治療HCC，總有效率為27.27%，T細(xì)胞亞群中T3、T4、T4/Ts明顯升高。應(yīng)用阿地白介素(IL-2)與化療藥物絲裂霉素(MMC)聯(lián)合治療肝癌所致的胸、腹腔積液，可取得一定的臨床療效。因此，阿地白介素(IL-2)聯(lián)合其他抗癌治療，有助于提高肝癌患者生存質(zhì)量和調(diào)節(jié)機體免疫功能。
阿地白介素(IL-2)給藥途徑有靜脈注射、腔內(nèi)注射、肝動脈灌注等，常用劑量1×106～1×107/次。胸、腹腔癌性積液者，宜先抽出部分積液后再注入藥物，囑患者多改變體位，以便藥物均勻分布胸、腹膜。主要的毒副反應(yīng)有寒戰(zhàn)、高熱、惡心、嘔吐、腹瀉、一過性肝、腎功能損害，嚴(yán)重者可出現(xiàn)全身毛細(xì)血管滲漏綜合征，表現(xiàn)為全身水腫、體重增加、血壓降低、少尿、心率增快等。
(2)被動性免疫治療：被動性免疫治療是應(yīng)用肝癌相關(guān)抗原的抗體，通過抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用達(dá)到殺滅肝癌細(xì)胞的作用。目前極少單獨應(yīng)用抗體對肝癌進(jìn)行被動免疫治療，多采用抗體為彈頭的導(dǎo)向治療，詳見導(dǎo)向治療。
(3)過繼性免疫治療：
①特異性過繼性免疫治療：應(yīng)用特異性抗原致敏的淋巴細(xì)胞及其因子，如轉(zhuǎn)移因子、免疫核糖核酸對腫瘤的治療，稱之為特異性過繼免疫治療。
轉(zhuǎn)移因子是一種小分子核酸肽，有免疫特異性，無抗原性，主要作用有
A.特異性轉(zhuǎn)移細(xì)胞免疫反應(yīng)。
B.“抗原依賴”性增強淋巴細(xì)胞的反應(yīng)性。
C.非特異性刺激作用，提高細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)單核細(xì)胞吞噬功能，誘導(dǎo)干擾素生成。
轉(zhuǎn)移因子配合化療和中藥治療肝癌，能提高機體免疫功能，減輕臨床癥狀，使腫塊縮小，AFP水平下降，轉(zhuǎn)移因子通常用于皮下注射，毒副作用較少見。
②非特異性過繼性免疫治療：應(yīng)用非特異性免疫因子/免疫效應(yīng)細(xì)胞對惡性腫瘤進(jìn)行治療的方法，叫非特異性過繼性免疫療法(AIT)。AIT自20世紀(jì)80年代以來，已進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用研究，它不受宿主免疫狀態(tài)的影響，也不引起免疫耐受，目前研究最多的是淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞及白細(xì)胞介素-2。
A.LAK細(xì)胞：將來自患者或異體的淋巴細(xì)胞，體外培養(yǎng)經(jīng)IL-2誘導(dǎo)，轉(zhuǎn)變成非特異性殺傷淋巴細(xì)胞，然后回輸患者體內(nèi)，利用被誘導(dǎo)激活的淋巴細(xì)胞，發(fā)揮對肝癌細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。LAK細(xì)胞的前體細(xì)胞可能是具有細(xì)胞毒活性作用的異質(zhì)細(xì)胞群體，不受MHC-Ⅰ型抗原的限制，也不受腫瘤抑制因子的影響，具有廣譜的抗腫瘤作用，因此，對逃避NK細(xì)胞“捕獲”的腫瘤細(xì)胞也有廣泛的殺傷作用。最初LAK細(xì)胞是取自腫瘤患者外周血淋巴細(xì)胞，由于血液來源有限，使LAK細(xì)胞的應(yīng)用受到一定程度的限制。繼之研究發(fā)現(xiàn)，來自同種異體的淋巴細(xì)胞，如取自臍帶血的淋巴細(xì)胞，經(jīng)IL-2誘導(dǎo)活化后同樣具有相同的生物學(xué)功能，從而為LAK細(xì)胞拓寬了來源。人們曾嘗試能否應(yīng)用大劑量阿地白介素(IL-2)在體內(nèi)對淋巴細(xì)胞進(jìn)行活化而達(dá)到LAK細(xì)胞的治療效果，實踐證明尚存較大的距離，可能的原因是阿地白介素(IL-2)半衰期短，不能維持足夠的高濃度，而過大劑量的阿地白介素(IL-2)對機體的毒副作用大，難以耐受，從而使體內(nèi)環(huán)境不利于LAK細(xì)胞的激活和擴增。
LAK細(xì)胞具有以下特點：a.單用LAK細(xì)胞或阿地白介素(IL-2)均無明顯療效，兩者聯(lián)合應(yīng)用效果明顯;b.長期持續(xù)用藥效果好，短期用藥效果欠佳;c.活化的LAK細(xì)胞數(shù)與腫瘤細(xì)胞數(shù)之比與臨床療效有關(guān);d.經(jīng)肝動脈注入LAK細(xì)胞同時低劑量注入阿地白介素(IL-2)有利于減輕毒副反應(yīng)，提高療效;e.術(shù)前使用LAK細(xì)胞，有助于預(yù)防肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移;f.肝動脈栓塞術(shù)后1～3周內(nèi)，體內(nèi)IL-2水平升高，IL-2受體陽性的淋巴細(xì)胞數(shù)目增多，此時是進(jìn)行LAK細(xì)胞治療的良好時機;g.應(yīng)用LAK/IL-2治療前，使用小劑量甲氨蝶呤(MTX)，有利于協(xié)同增效。
目前傾向于經(jīng)肝動脈途徑給藥，這樣可以增加局部有效細(xì)胞數(shù)量，減少LAK細(xì)胞用量，減輕毒副反應(yīng)。有癌性胸腹水者可經(jīng)胸、腹腔內(nèi)給藥。阿地白介素(IL-2)與LAK細(xì)胞可以同時輸注，亦可經(jīng)外周靜脈維持滴注。一般治療的LAK細(xì)胞數(shù)量應(yīng)達(dá)到(1～10)×109/次，8～10次為一療程，阿地白介素(IL-2)用量為(1～3)×105U。LAK/IL-2的毒副作用主要為畏寒、發(fā)熱、皮疹等。
LAK細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)后，初始四小時大約30%聚集于肺臟，而后聚集于肝、脾，尤以肝臟居多，這也為LAK細(xì)胞治療肝癌提供了優(yōu)越的條件。標(biāo)記LAK細(xì)胞追蹤實驗表明：癌灶部位LAK細(xì)胞數(shù)量是周圍正常組織的5～10倍，說明LAK細(xì)胞具有一定的靶向性。用來源于肝癌或正常人的LAK細(xì)胞治療自體或同種異體肝癌，均能顯示細(xì)胞殺傷活性。采用LAK/IL-2治療肝癌，能使AFP下降，腫瘤縮小，門靜脈癌栓消退。廣西醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院采用LAK/IL-2治療21例晚期肝癌，發(fā)現(xiàn)6例MR、6例SD、9例PD，其中4例AFP下降，淋巴細(xì)胞亞型無改變，未見明顯的毒副反應(yīng)。也有人采用IAK和TAE聯(lián)合治療肝癌，取得了一定的臨床療效。
B.腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)：分離肝癌組織或癌周淋巴結(jié)中的淋巴細(xì)胞，經(jīng)體外IL-2誘導(dǎo)活化和擴增，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，對肝癌細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，即為TIL療法。與LAK細(xì)胞比較，TIL的細(xì)胞來源不同，TIL的前體細(xì)胞絕大部分是細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞，能表達(dá)T細(xì)胞抗原，多數(shù)CD4、CD8陽性。TIL細(xì)胞經(jīng)IL-2誘導(dǎo)后，擴增能力強于LAK細(xì)胞，容易獲得所需要的效應(yīng)細(xì)胞數(shù)。由于TIL細(xì)胞接受自體腫瘤抗原的持續(xù)性刺激，特異性高，殺傷活性比LAK細(xì)胞強50～100倍，因僅對自體來源的腫瘤細(xì)胞具有識別和殺傷作用。
TIL細(xì)胞輸入體內(nèi)后迅速分布在肺臟中，24h后聚集于肝、脾，48～72h在癌灶中達(dá)高峰，可維持5～9天。由于TIL主要是利用患者瘤內(nèi)或癌旁淋巴結(jié)的前體細(xì)胞，所以臨床應(yīng)用受到一定的限制。目前應(yīng)用TIL細(xì)胞治療肝癌報道極少，國外報道TIL細(xì)胞用于經(jīng)其他治療方法無效的肝癌，取得良好療效，3例肝癌中有2例癌灶縮小約50%，1例病情穩(wěn)定達(dá)3個月以上。東方肝膽外科醫(yī)院采用CD3單抗和IL-2誘導(dǎo)肝癌TIL細(xì)胞，其擴增能力顯著增高，體外殺瘤活性也明顯增強，體內(nèi)試驗發(fā)現(xiàn)CD3-TIL細(xì)胞有延長裸鼠成瘤期，縮小瘤體，提高荷瘤裸鼠生存期的生物學(xué)作用。
肝癌的TIL細(xì)胞療法的方式和劑量目前尚處于探索之中。在非肝癌的其他實體瘤治療中，采用17天療法即：1～5天、8～12天、15～17天靜脈滴注IL-2(1～3×105U/m2/天)，在1，3，5，8，10，12，15天輸注TIL細(xì)胞(1×1010)。對于肝癌的治療，可以采用肝動脈灌注，應(yīng)用的TIL細(xì)胞數(shù)為(5～9.8)×l010 U，IL-2總量為(3.2～5.3)×106U。毒副反應(yīng)主要與阿地白介素(IL-2)的劑量有關(guān)，劑量過大時可發(fā)生畏寒、發(fā)熱、皮疹等。
5.基因治療 肝癌的發(fā)生、發(fā)展至少涉及兩種或兩種以上原癌基因激活和抑癌基因失活過程，部分自分泌生長因子或受體的過量表達(dá)與肝細(xì)胞癌變獨特的自分泌或鄰分泌機制有關(guān)。因此，針對性選擇肝癌癌變中發(fā)揮重要作用的相關(guān)癌基因、抑癌基因、生長因子和/或受體，通過反義核酸特異性封條作用或自殺基因治療策略，以達(dá)到治療肝癌的目的，這也是目前繼傳統(tǒng)的三大治療模式即化療、放療、手術(shù)之后的第四種治療模式。本文重點介紹肝癌的自殺基因治療和反義核酸技術(shù)。
(1)肝癌的自殺基因治療：
①自殺基因治療的機制：人們在早期的研究中發(fā)現(xiàn)，將一些具有特殊功能的病毒或細(xì)菌的基因，轉(zhuǎn)導(dǎo)至哺乳動物細(xì)胞后，它們的表達(dá)產(chǎn)物能使原先對細(xì)胞無毒或毒性極低的藥物轉(zhuǎn)變?yōu)槎拘援a(chǎn)物，導(dǎo)致這些細(xì)胞“自殺”的相關(guān)基因稱為“自殺基因”(Suicide gene)。將自殺基因作為目的基因應(yīng)用于治療即稱為自殺基因治療。因自殺基因表達(dá)產(chǎn)物一般是能將無毒性藥物前體轉(zhuǎn)變?yōu)槎拘援a(chǎn)物的酶，自殺基因治療亦稱為病毒介導(dǎo)的酶/藥物前體療法(virus-directed enzyme-prodrug therapy，VDEPT)。目前，在肝癌基因治療研究中應(yīng)用最多的自殺基因是TK(胸腺嘧啶脫氧核苷酸酶)基因和CD(胞嘧啶脫氨酶)基因，前者多來源于單純皰疹病毒(HSV)或水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)，后者一般來源于大腸桿菌。HSV-TK將無毒性的抗病毒藥如gancidovir(GCV)或acidovir(ACV)生成細(xì)胞毒的磷酸化復(fù)合物，這種復(fù)合物是一種DNA和RNA鏈合成的終止子，能特異性殺傷分裂期腫瘤細(xì)胞。VZV-TK則可將6-甲基嘌呤阿拉伯糖核苷(araM)轉(zhuǎn)變?yōu)槎拘援a(chǎn)物6-甲基嘌呤阿拉伯糖三磷酸核苷(ara ATP)，從而選擇性殺傷表達(dá)VZV-TK的細(xì)胞。CD是一種發(fā)現(xiàn)于細(xì)菌和真菌的酶類，真核細(xì)胞中缺乏此酶。它可使胞嘧啶和5-氟胞嘧啶(5FC)分別生成尿嘧啶和5-氟尿嘧啶(5-FU)。氟尿嘧啶(5-Fu)是對人體無害的抗真菌藥，氟尿嘧啶(5-Fu)則是常用的抗腫瘤藥物。通過基因轉(zhuǎn)移和使用組織特異性啟動子的方法使CD基因僅在肝癌細(xì)胞中表達(dá)，繼以氟尿嘧啶(5-Fu)治療，能特異性殺傷肝癌細(xì)胞，正常細(xì)胞則不受影響。自殺基因治療中除VDEPT發(fā)揮主要作用外，旁觀者效應(yīng)也起著重要的作用。此外，還可能有抗腫瘤免疫機制的參與，因為腫瘤局部可見大量巨噬細(xì)胞和CD4和CD8淋巴細(xì)胞的浸潤現(xiàn)象。
②自殺基因治療的設(shè)計策略：肝癌自殺基因治療大致包括以下幾步：
A.構(gòu)建攜帶自殺基因的重組病毒載體。
B.目的基因的轉(zhuǎn)導(dǎo)，活體外通過將病毒與肝癌細(xì)胞株共同培養(yǎng)獲得，在活體內(nèi)則是在注入癌細(xì)胞建立動物模型后，再直接在腫塊內(nèi)注射相應(yīng)的病毒載體。
C.使用一定的方法檢測轉(zhuǎn)導(dǎo)效率，如用ELISA法檢測酶活性，PCR法測基因表達(dá)產(chǎn)物，免疫組化法計數(shù)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞等。
D.轉(zhuǎn)導(dǎo)自殺基因后繼以GCV、ACV或氟尿嘧啶(5-Fu)等藥物治療，觀察肝癌細(xì)胞株或腫塊的生長情況、形態(tài)變化等。
常用于肝癌自殺治療的病毒載體有兩類：反轉(zhuǎn)錄病毒和腺病毒，它們一般是復(fù)制缺陷型病毒，各有其優(yōu)缺點。反轉(zhuǎn)錄病毒只感染分裂期癌細(xì)胞，其基因組整合入宿主染色體中，但滴度低，轉(zhuǎn)染效率不高，且可能產(chǎn)生有復(fù)制能力的病毒，存在潛在的致癌危險。腺病毒可感染非分裂細(xì)胞，其滴度和感染效率均較高，感染時不整合到宿主染色體中，故沒有致癌的潛在危險，因此腺病毒已日益廣泛地應(yīng)用于肝癌的自殺基因治療中。眾所周知，大部分肝癌AFP水平增高，構(gòu)建的病毒載體如果包含有AFP轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列，則只有AFP陽性的癌細(xì)胞表達(dá)TK基因或CD基因，繼以GCV或5-FC治療后，可高度特異性地殺傷肝癌細(xì)胞，這種策略適合于腺病毒和反轉(zhuǎn)錄病毒，已被不少學(xué)者所采用。有一種值得注意的趨向是自殺基因聯(lián)合療法，它可能有利于充分發(fā)揮幾種基因療法的協(xié)同作用。Chen等分別以二聯(lián)法(HSV-TK+IL-2)和三聯(lián)療法治療小鼠肝臟轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，證實較單一療法為佳。IL-2局部濃度的升高可短暫促進(jìn)腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞-CD8 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的增殖，CSF則激活抗原提呈細(xì)胞，延長CTL增殖反應(yīng)，自殺基因與細(xì)胞因子的協(xié)同作用使抗腫瘤的反應(yīng)持續(xù)存在。
③自殺基因治療的旁觀者效應(yīng)：不少學(xué)者在研究中觀察到一種有趣的現(xiàn)象，稱為“旁觀者效應(yīng)”(bystander effect)，也有人稱為“代謝協(xié)同”，“相鄰細(xì)胞殺傷效應(yīng)”等。當(dāng)將轉(zhuǎn)導(dǎo)了自殺基因的腫瘤細(xì)胞與其未轉(zhuǎn)導(dǎo)的父系細(xì)胞共同培養(yǎng)時，不僅轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞被殺死，相鄰的未轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞也可被殺死，體外培養(yǎng)的轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞僅占細(xì)胞總數(shù)的10%時，便可觀察到明顯的旁觀者效應(yīng)，在活體內(nèi)有同樣類似效應(yīng)。該效應(yīng)明顯擴大了自殺基因的殺傷作用，在相當(dāng)程度上彌補了轉(zhuǎn)導(dǎo)效率低的問題，對惡性腫瘤的治療有著十分重要的意義。
旁觀者效應(yīng)的機制尚不十分清楚，Kuriyama等對此作了較深入的研究。他們證實細(xì)胞溶解物并無細(xì)胞毒性，旁觀者效應(yīng)在細(xì)胞密切接觸時最明顯，提示由縫隙連接介導(dǎo)的代謝協(xié)同起了主要作用，縫隙連接為細(xì)胞間離子和小分子物質(zhì)的雙向交換提供了一條通道，這樣GCV的毒性代謝產(chǎn)物和某些細(xì)胞毒因子便可以通過它進(jìn)入未轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮殺傷效應(yīng)，這已被放射性標(biāo)記技術(shù)證實。活體內(nèi)旁觀者效應(yīng)的機制除前述因素外，可能還與HSV-TK和GCV誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)有關(guān)。Freeman等觀察到轉(zhuǎn)導(dǎo)了HSV-TK基因的腫瘤細(xì)胞在形態(tài)上有細(xì)胞皺縮、染色質(zhì)濃縮、囊泡形成等變化。因細(xì)胞膜不能通過GCV磷酸化復(fù)合物，可能是通過凋亡之囊泡傳遞毒性產(chǎn)物，也可能經(jīng)縫隙連接轉(zhuǎn)移，或者凋亡觸發(fā)某些水解酶和其他類似功能的酶而轉(zhuǎn)移至未轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞中。CD基因介導(dǎo)的旁觀者效應(yīng)與TK基因有所不同，細(xì)胞間直接的密切接觸并非必需的。5-Fu可通過細(xì)胞膜進(jìn)入鄰近肝癌細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用。在活體內(nèi)當(dāng)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞只占肝癌細(xì)胞總數(shù)的百分之幾時，腺病毒介導(dǎo)的CD基因治療便能有效地抑制裸鼠肝癌的生長。
④自殺基因治療的療效評價：盡管肝癌自殺基因治療的研究僅有六年時間，但已取得了不少喜人的成果，顯示出良好的發(fā)展前景。Huber等構(gòu)建了攜帶’VZV-TK基因的復(fù)制缺陷反轉(zhuǎn)錄病毒載體，TK基因由AFP或肝相關(guān)白蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)序列所調(diào)控，結(jié)果發(fā)現(xiàn)表達(dá)TK的肝癌細(xì)胞系對araM很敏感，癌細(xì)胞生長受到明顯抑制。Kaneko等使用攜帶HSV-TK和AFP調(diào)控序列的腺病毒載體進(jìn)行活體內(nèi)外的研究結(jié)果表明，AFP陽性的肝癌細(xì)胞系HuH7比AFP陰性的SK-Hep-1對GCV更為敏感，裸鼠體內(nèi)的腫塊完全消退。Kanai的結(jié)果與此相似，并觀察到明顯的旁觀者效應(yīng)。Ido發(fā)現(xiàn)AFP陽性肝癌細(xì)胞表達(dá)TK的量以及對ACV的敏感性與產(chǎn)生AFP的量呈正相關(guān)，加入地塞米松后則增強了ACV對癌細(xì)胞的毒性，作者認(rèn)為地塞米松能通過位于AFP啟動子區(qū)域的糖皮質(zhì)激素受體刺激AFP基因的表達(dá)。Kanai構(gòu)建了攜帶CD基因和AFP調(diào)控序列的腺病毒載體，肝癌細(xì)胞感染病毒后繼以5-FC治療，發(fā)現(xiàn)所有AFP陽性肝癌細(xì)胞系都對5-FC高度敏感，活體內(nèi)也觀察到腫塊明顯消退。Caruso建立大鼠繼發(fā)性肝癌模型，繼以HSV-TK GCV療法，腫塊體積治療組較對照組縮小約60倍，病理分析顯示殘余組織主要成分為纖維反應(yīng)性團塊，有一些動物的殘余瘤已不見腫瘤細(xì)胞。Chen等應(yīng)用自殺基因聯(lián)合療法治療肝臟轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，小鼠產(chǎn)生持續(xù)的全身性抗腫瘤免疫反應(yīng)，癌腫明顯壞死、消退，動物壽命延長。自殺基因治療對乳腺癌肝臟轉(zhuǎn)移也有很好的效果。自殺基因治療在活體內(nèi)外都取得較為理想的療效，它不僅適用于原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌的治療，也適用于其他腫瘤的治療，如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌等。
⑤展望：肝癌自殺基因治療的研究取得了不少令人矚目的進(jìn)展，展示了肝癌治療新的希望。但應(yīng)當(dāng)看到，目前的研究仍停留在動物實驗階段，尚未見臨床應(yīng)用的報道，從動物實驗過渡到臨床尚需要相當(dāng)一段時間。腫瘤基因治療的一些關(guān)鍵性問題，如目的基因在體內(nèi)的持續(xù)穩(wěn)定表達(dá)和有效調(diào)控，病毒載體安全性和靶向性的統(tǒng)一等，有待進(jìn)一步解決。尋找更多更有效的自殺基因和聯(lián)合基因療法，是今后需努力的方向，充分利用聯(lián)合基因療法的協(xié)同作用，有利于取得最佳效果。AFP啟動子/增強子有助于特異性殺傷肝癌細(xì)胞，但并非所有肝癌患者AFP水平都增高，如何使自殺基因高度選擇性地表達(dá)于肝癌細(xì)胞而又不影響非肝癌細(xì)胞，也是有待解決的問題之一。通過進(jìn)一步深入探索，下一世紀(jì)肝癌自殺基因治療將有望成為治療肝癌的常規(guī)療法。
(2)反義核酸技術(shù)：
①反義RNA技術(shù)的設(shè)計：反義分子是單鏈的核酸(RNA和DNA)或多肽，它們與靶基因或基因產(chǎn)物是互補的，因此反義RNA技術(shù)是利用反義分子針對性的設(shè)計與異常激活的癌基因及其mRNA互補的反義封條，特異性封閉這類基因，使之失活、不表達(dá)或低表達(dá)。其設(shè)計包括以下內(nèi)容：
A.反義RNA表達(dá)載體的構(gòu)建：利用基因重組技術(shù)，在適宜的啟動子與終止密碼子之間反向插入一段靶基因，構(gòu)建人工反義RNA表達(dá)載體后再轉(zhuǎn)化入致瘤的細(xì)胞內(nèi)，反義RNA就能抑制或消除細(xì)胞內(nèi)源性靶基因所編碼mRNA表達(dá)，使致瘤細(xì)胞喪失致瘤性。例如將反義IGF-1受體基因的表達(dá)載體轉(zhuǎn)入肝轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞株中，可抑制癌細(xì)胞生長，提示反義基因具有下調(diào)被轉(zhuǎn)化細(xì)胞惡性表型的作用。為了增強反義RNA的表達(dá)效果，在構(gòu)建人工反義RNA表達(dá)載體時應(yīng)選擇適宜的溫度、激素及金屬離子等敏感條件。這種治療在運送基因系統(tǒng)方面日趨完善，相信在不遠(yuǎn)的將來，能用于臨床是非常有價值的。
B.反義RNA的體外微注射：利用純制的噬菌體RNA聚合酶來產(chǎn)生反義RNA再通過微注射入細(xì)胞中。該療法主要的優(yōu)點是被轉(zhuǎn)入細(xì)胞能提供反義RNA合適的細(xì)胞環(huán)境，無需啟動子或載體，亦不存在細(xì)胞攝入障礙或降解、取代等問題。因此，將人工合成的反義寡核苷酸直接微注射人細(xì)胞中，可獲得類似反義RNA表達(dá)載體相同的效果。
C.脂質(zhì)體攜帶反義RNA：可用于體內(nèi)、外系統(tǒng)，目前最有希望的三種制劑：抗體-定向脂質(zhì)體，陽離子脂質(zhì)體，中性脂質(zhì)體，如將人工合成的反義寡核苷酸與親脂嵌合劑或載入脂質(zhì)體相連接，既可增加穿透細(xì)胞膜的能力，提高歸巢性，亦可通過嵌入堿基對之間提高反義RNA的穩(wěn)定性和生物功能。
D.核酶嵌合反義RNA：Ribozyme能在某些特異的堿基序列GUC或CUC位點裂解與其雜交的RNA分子。因此將Ribozyme編碼基因插入反義RNA表達(dá)載體的適當(dāng)位置，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的含Ribozyme的反義RNA能與靶mRNA結(jié)合，在GUC或CUC裂解，達(dá)到反義抑制或裂解靶mRNA的雙重功能，從而加強對靶細(xì)胞表達(dá)的抑制效果。Mohammed等合成互補ras癌基因的Ribozyme，使FEMX-1人黑色素細(xì)胞系DNA轉(zhuǎn)染的鼠NIH3T3細(xì)胞的腫瘤表型消失，細(xì)胞增殖能力和裸鼠致瘤性急劇下降。
E.誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)反義RNA的產(chǎn)生：目前反義范疇主要集中在外源性反義核酸或人工表達(dá)的反義RNA方面，然而腫瘤則是一種多基因參與、存在復(fù)雜調(diào)節(jié)機制的分子病。因此，只有天然的反義RNA調(diào)控作用才有更大的價值。因此通過特異的基因調(diào)控藥物來誘導(dǎo)內(nèi)源性反義RNA的生成，可避免外源性反義RNA可能因化學(xué)修飾或遺傳干擾所產(chǎn)生的毒性。國外現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一種細(xì)胞內(nèi)活性酶稱為“dsRNA解鏈酶或變性酶”，能修飾或改變雙鏈RNA結(jié)構(gòu)，受看家基因(housekeeping gene)所調(diào)控，目前國內(nèi)外學(xué)者正致力于天然存在的反義RNA調(diào)節(jié)機制的研究。
②反義RNA作用機制：反義核酸制劑包括兩大類，一類是需要經(jīng)過修飾的質(zhì)?；虿《据d體轉(zhuǎn)染入細(xì)胞，經(jīng)過細(xì)胞機制轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生與mRNA相互補的反義mRNA。但因其需質(zhì)粒轉(zhuǎn)染或逆病毒感染才能在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生反義RNA，然而編碼反義RNA的質(zhì)粒或逆病毒必須整合入宿主基因組才能獲得穩(wěn)定表達(dá)，這種整合是隨機的，有可能造成宿主細(xì)胞內(nèi)某種重要基因表達(dá)的改變。同時轉(zhuǎn)染亦需要較苛刻的條件，如加入CaCL，電擊穿孔等，以便使較大的環(huán)狀DNA進(jìn)入細(xì)胞中。但目前常用技術(shù)仍不適于將質(zhì)粒轉(zhuǎn)染給完整動物的細(xì)胞中，這也是不能馬上用于臨床人類疾病治療的原因之一。另一類是用能穿入細(xì)胞起直接作用的人工合成寡核苷酸，一旦進(jìn)入細(xì)胞能識別并結(jié)合靶mRNA，使之失活，這種途徑有較大的順應(yīng)性，能適應(yīng)于變更要求設(shè)計和產(chǎn)生新的順序結(jié)構(gòu)，更適合于臨床反義藥物的治療。反義RNA的作用機制包括：
A.互補于特定的mRNA起始密碼上游的SD序列(Shine-Dalgarno Sequence)和/或編碼區(qū)，直接抑制翻譯或使靶mRNA易被核酸酶降解。
B.互補于特定的mRNA非編碼區(qū)，如SD序列的上游區(qū)，干擾核糖體結(jié)合，間接抑制翻譯。
C.阻抑特定的基因轉(zhuǎn)錄，如作用于mRNA 5’端編碼區(qū)的起始密碼子AUG，阻斷完整的RNA轉(zhuǎn)錄。
D.作用于mRNA 5’端，阻止帽子結(jié)構(gòu)形成。
E.作用于外顯子和內(nèi)含子連接區(qū)，阻止前mRNA剪接。
F.作用于poly A尾部，阻止靶mRNA的成熟及胞漿轉(zhuǎn)運。
③癌基因反義封條在肝癌治療中的作用：自1991年kuriymama等成功地構(gòu)建了組織特異性表達(dá)系統(tǒng)，利用小鼠單向性反轉(zhuǎn)錄病毒將β-半乳糖苷酶基因作為選擇基因，為肝癌的基因治療提供了一個有效的基因轉(zhuǎn)移模式。繼之，有人將含N-ras cDNA反義密碼順序的反轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)入人肝癌細(xì)胞株P(guān)LC/PRF/5，發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞生長明顯受到抑制，同時ras基因表達(dá)產(chǎn)物降低，而對照組及表達(dá)正義RNA的肝癌細(xì)胞無影響。隨后又發(fā)現(xiàn)對接種裸鼠體內(nèi)的人肝癌轉(zhuǎn)移瘤LTNM4有抑制作用，而不含N-ras cDNA反義密碼的反轉(zhuǎn)錄病毒則無此作用。通過PA317包裝表達(dá)c-ets-2，c-myc，N-ras反義RNA的逆病毒載體轉(zhuǎn)染入人肝癌SMMC-7721細(xì)胞中，表達(dá)的反義RNA具有明顯抑制肝癌細(xì)胞生長能力和軟瓊脂上形成克隆的能力。裸鼠體內(nèi)實驗亦證明反義轉(zhuǎn)染肝癌SMMC-7721細(xì)胞的生長和致瘤性亦有明顯抑制作用。
④抑癌基因反義封閉在肝癌治療中的作用：研究表明，多數(shù)肝癌細(xì)胞在11p，4q，6q和17p等位點出現(xiàn)基因缺失，提示肝癌中存在相對專一的多個抑癌基因失活。p53基因第249密碼子的突變與肝癌的轉(zhuǎn)移及侵襲性有關(guān)。目前認(rèn)為p53基因在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)是p53基因點突變后蛋白構(gòu)型的改變，半衰期延長，穩(wěn)定性增強以致細(xì)胞內(nèi)堆積所致。因此利用抑癌基因反義治療已發(fā)生的腫瘤或防止腫瘤的轉(zhuǎn)移是目前研究的熱點之一。
目前已有學(xué)者構(gòu)建拮抗突變型p53外顯子10的反義核酸，用于治療頑固性急性粒細(xì)胞白血病，相信反義技術(shù)與野生型腫瘤抑癌基因替代突變型基因功能療法相結(jié)合定會在不遠(yuǎn)的將來用于肝癌的臨床治療。
⑤自分泌生長因子和/或受體反義技術(shù)在肝癌治療中的應(yīng)用：轉(zhuǎn)化生長因子α(transforming growth factor-alpha，TGF-α)及其受體，表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)受體，胰島素樣生長因子(Insulin like growth factor，IGFs)及其受體，以及集落細(xì)胞刺激因子Ⅰ受體(Colony stimulating factor Ⅰ receptor，CSF-1R)與肝癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，可能與這類生長因子和/或受體獨特的自分泌或鄰分泌生長刺激機制有關(guān)。因此針對肝癌細(xì)胞自分泌生長因子設(shè)計特異性的反義RNA，以阻斷其轉(zhuǎn)錄或翻譯，達(dá)到治療肝癌的目的。許多肝癌細(xì)胞患者均可檢測到，TGF-α的高表達(dá)，過量表達(dá)的TGF-α使肝細(xì)胞發(fā)生異常增殖，從而導(dǎo)致癌變。Laird等將TGF-α反義表達(dá)載體導(dǎo)入自分泌TGF-α的肝癌細(xì)胞株LE2中，可使其致瘤性顯著下降。近來發(fā)現(xiàn)實體腫瘤可通過內(nèi)生性IGF-Ⅰ的合成維持瘤細(xì)胞的生長，這種自泌過程也是肝癌細(xì)胞自主性生長生物學(xué)的特征。Long等以反義IGF-IR為反義治療靶點，用定位表達(dá)IGF-IR cDNA反義分子的質(zhì)粒載體轉(zhuǎn)染H59肝轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞，體外觀察發(fā)現(xiàn)IGF-IR在被轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中表達(dá)減少，并失去對IGF-Ⅰ的應(yīng)答能力，再將此質(zhì)粒直接注入體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)肝微循環(huán)系統(tǒng)、肺或局部生長的癌轉(zhuǎn)移灶形成率明顯降低。證明了IGF-IR在肝癌轉(zhuǎn)移形成中的重要作用，同時，亦證明反義RNA能阻斷其表達(dá)，可能有利于肝轉(zhuǎn)移癌的治療。
大量研究證明IGF-Ⅱ及其受體的過量表達(dá)與肝細(xì)胞早期癌變關(guān)系密切，由此設(shè)想，如果選擇性阻斷或抑制過表達(dá)的IGF-Ⅱ或IGF-ⅡR，即可防止癌前肝細(xì)胞如不典型增生肝細(xì)胞，向肝癌細(xì)胞逐步轉(zhuǎn)變的環(huán)節(jié)，又可以遏制肝癌細(xì)胞無限制的自主性增殖，從而達(dá)到肝癌反義治療的目的。目前我們已成功地完成：IGF-Ⅱ反義RNA的化學(xué)合成與克隆，并在體內(nèi)外實驗中證實了反義IGF-Ⅱ具有抑制或阻斷肝癌細(xì)胞惡性生物學(xué)行為的治療作用。將反義IGF-ⅡR導(dǎo)入肝癌細(xì)胞中，亦有顯著抑制IGF-ⅡR表達(dá)，降低其裸鼠體內(nèi)致瘤性的作用。同時發(fā)現(xiàn)反義IGF-Ⅱ轉(zhuǎn)染的細(xì)胞喪失在軟瓊脂培養(yǎng)基生長的能力。我們曾在肝癌、癌旁肝組織及不典型增生肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)IGF-Ⅱ與IGF-ⅡR呈一致性過量表達(dá)特征，并在免疫電鏡超微結(jié)構(gòu)的觀察中證實二者存在自分泌短路循環(huán)的證據(jù)，因此，選擇IGF-Ⅱ或IGF-ⅡR反義RNA，均可能特異性地封閉它們在肝癌細(xì)胞中的過量表達(dá)，阻斷其短路循環(huán)形成的“自產(chǎn)自銷”調(diào)節(jié)方式，減緩或抑制肝癌細(xì)胞持續(xù)性增殖、生長及異常分化。
⑥反義RNA治療肝癌中存在的問題：反義RNA技術(shù)拓寬了肝癌治療的前景和方法，但仍存在亟待解決的問題：
A.肝癌的發(fā)生涉及多基因或累積性基因損傷的過程，單個癌基因激活不足形成肝細(xì)胞癌變，因此，僅僅設(shè)計單一癌基因的反義RNA則不能完全阻斷或抑制肝癌細(xì)胞生長。如果能明確癌變的環(huán)節(jié)、調(diào)控機制和關(guān)鍵基因設(shè)計相應(yīng)的反義核酸，一定能取得更好的抗癌效果。
B.體內(nèi)特異性靶向運轉(zhuǎn)問題，既是反義治療有效的基礎(chǔ)，也是尚在探索的問題，關(guān)鍵在解決好mRNA二級結(jié)構(gòu)的相互反應(yīng)性，避免錯配誤差。
C.盡管在反義設(shè)計中可采用化學(xué)修飾的方法來降低反義寡核苷酸對核酸酶消化的敏感性，但立體選擇性的設(shè)計仍有難度，目前亦不能克服反義寡聚物在體內(nèi)迅速失活的問題。
D.反義投送載體實用化的問題，是反義治療的難點之一，雖然目前采用的質(zhì)?；蚰娌《据d體經(jīng)過遺傳改變，但細(xì)胞產(chǎn)生所需要的蛋白難以進(jìn)入血液系統(tǒng)或隨著時間減少，難以持久穩(wěn)定性表達(dá)，同時還存在宿主細(xì)胞免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的排斥反應(yīng)。
E.治療安全性及價格昂貴：由于寡核苷酸是化學(xué)合成藥物，通過對天然產(chǎn)物的修飾而成，可能會產(chǎn)生化學(xué)毒性，但通過體外多種方式的實驗將能得到解決。目前如Sigma，Syntyecell等提供20聚體的反義藥物每克價格達(dá)4000～10000美金不等，相信隨著更多更成熟的反義產(chǎn)品上市，肯定會有為多數(shù)患者所接受的合理價格。
我們堅信通過國內(nèi)外學(xué)者致力研究和不懈努力探索，下一世紀(jì)反義RNA技術(shù)將會為肝癌患者帶來福音。
6.肝癌的局部治療 廣義而言，凡作用于肝癌局部為主的治療均屬局部治療范疇，包括冷凍、激光、微波、酒精注射，甚至于肝動脈結(jié)扎、栓塞、插管化療，局部外放射、內(nèi)放射，導(dǎo)向治療等。
(1)冷凍治療(cryotherapy)：冷凍治療是利用肝癌細(xì)胞較正常肝組織對冷凍損傷更敏感這一特點，采用制冷劑使肝癌局部組織降溫，達(dá)到對肝癌細(xì)胞殺傷的作用。目前多采用液氮(沸點-196℃)、氧化亞氮(-40℃)、氟里昂12(-30℃)、氟里昂22(-40℃)、高壓氧(-70℃)、固態(tài)二氧化碳(-79℃)等，其中液氮是最常用的冷凍劑，適用于肝表面的直徑小于5cm的肝癌。上海肝癌研究所報道5年生存率可達(dá)34.8%～64.2%，但這僅是小宗某些特定病例的研究結(jié)果。近年開始采用氬氦刀冷凍治療肝癌，使用不同直徑的穿刺針結(jié)合B超定位，也可在術(shù)中或經(jīng)皮穿刺治療深部腫瘤，其療效和適應(yīng)證有待進(jìn)一步探討。
①原理：冷凍對肝癌組織細(xì)胞破壞的主要原理有：
A.細(xì)胞內(nèi)外冰晶的形成造成直接的損害。
B.細(xì)胞脫水和皺縮，使蛋白質(zhì)發(fā)生沉淀。
C.細(xì)胞內(nèi)電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)導(dǎo)致代謝障礙。
D.細(xì)胞膜變性與破裂。
E.冷凍休克對細(xì)胞產(chǎn)生直接破壞。
F.組織間質(zhì)中血流淤滯及微血管栓塞引起血液循環(huán)障礙，加重組織壞死。
②方法：肝癌的冷凍治療方法有兩種，一是接觸冷凍，即將盤狀冷凍頭置于腫瘤表面施以冷凍，主要用于治療肝臟表淺性腫瘤。另一種是插入冷凍，即將針形冷凍頭，插入腫瘤內(nèi)冷凍，適用于肝臟深部腫瘤。冷凍時間根據(jù)癌塊部位、大小而定，單次冷凍時間5～25min，重復(fù)冷凍每次約10min，凍融兩次。如癌塊過多，可同時應(yīng)用2個或2個以上的冷凍探頭，同時進(jìn)行冷凍治療，或用1個冷凍頭，先后分區(qū)進(jìn)行冷凍。如能阻斷腫瘤區(qū)域供血肝動脈，冷凍治療效果更好。在實施冷凍治療特別是大面積冷凍治療時，必須注意監(jiān)測體溫，全身保暖，以減輕術(shù)后肺炎和其他并發(fā)癥的發(fā)生。插入冷凍實施完畢后必須使組織自然升溫，融化后方可拔出冷凍頭，否則可能導(dǎo)致大出血的發(fā)生。如在手術(shù)中采用冷凍治療，可在冷凍后用大網(wǎng)膜或明膠海綿覆蓋，以防出血。
③適應(yīng)證：
A.腫瘤雖不大，但位于肝門等部位，難以手術(shù)切除。
B.腫瘤不大，但肝硬化嚴(yán)重，難以耐受手術(shù)，或手術(shù)切除后肝功能代償不全。
C.主癌灶切除后，肝斷面或余肝尚有殘癌灶。
D.肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，再行切除術(shù)殘余肝臟難以代償。
④禁忌證：
A.患者肝功能嚴(yán)重?fù)p害，有黃疸、腹水或心、肺、腎等重要臟器功能不全，一般情況差。
B.癌塊大而深埋，冷凍治療效果差者。
⑤療效：冷凍治療肝癌的優(yōu)點有：
A.能使肝癌細(xì)胞發(fā)生不可逆壞死。
B.無需切除大量癌周肝組織，有利于肝功能代償，對多發(fā)性癌灶患者和已行肝切除術(shù)復(fù)發(fā)的肝癌患者有其優(yōu)勢。
C.腫瘤靠近大血管手術(shù)困難，仍可施冷凍治療。
D.腫瘤細(xì)胞凝固壞死后，可刺激機體產(chǎn)生肝癌抗體，提高機體免疫力。但冷凍方法需開腹實施，特別是再次治療有一定困難，在壞死組織周邊可能殘留肝癌細(xì)胞，這些是冷凍治療的不足之處。以后對肝癌冷凍治療的研究須更好地解決冷凍與其他療法的結(jié)合，提高冷凍治療的精確性和療效。實施肝癌冷凍治療后，組織壞死的程度與冷凍探頭的直徑大小、溫度、凍融速度、持續(xù)時間、次數(shù)、組織血供及組織對冷凍的敏感性有關(guān)。冷凍區(qū)域的組織細(xì)胞呈凝固性壞死，胞膜破裂、胞內(nèi)結(jié)構(gòu)逐漸溶解，長期觀察可見壞死組織機化而被結(jié)締組織包裹。
⑥并發(fā)癥：最嚴(yán)重的并發(fā)癥為肝破裂，繼發(fā)性出血和膽瘺，對于肝門附近的癌腫冷凍治療后尤須注意。此外，多數(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)不同程度ALT升高，24小時可達(dá)高峰，一般在術(shù)后兩周可恢復(fù)正常。ALT升高，間接提示肝細(xì)胞受損的程度，所以，術(shù)后一定要加強對患者病情的監(jiān)測，積極護(hù)肝，防止感染，糾正電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)。
上海醫(yī)科大學(xué)肝癌研究所冷凍治療原發(fā)性肝癌87例(部分合并手術(shù)、肝動脈化療和結(jié)扎)，1、3、5年生存率分別為60.5%、30%、20.2%;45例單純冷凍者1，3，5年生存率為50.6%、27.5%、16.1%;30例直徑<5cm肝癌的1，3，5年生存率分別為92.6%、66.6%、50.8%，全部患者均無死亡、肝破裂、延遲性出血、膽漏和腹腔感染等并發(fā)癥。
(2)微波固化及射頻熱凝治療(microwave coagulative therapy or radiofrequency ablation)：應(yīng)用各種加熱手段使肝癌局部溫度升高，以達(dá)到殺滅癌細(xì)胞的治療方法，稱為高溫治療。由于腫瘤血管結(jié)構(gòu)異常，血管舒縮的調(diào)節(jié)能力低下，受熱后散熱能力差，腫瘤內(nèi)部溫度高于正常組織而且持續(xù)時間長。因此肝癌細(xì)胞較正常細(xì)胞耐受高溫的能力差，易于死亡，這是高溫治療的基礎(chǔ)。體外實驗發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞本身比正常細(xì)胞對熱損傷敏感。正常組織細(xì)胞可以長時間耐受42～43℃高溫，安全溫度界限為45℃，而多數(shù)腫瘤細(xì)胞致死溫度在42.5～43℃。采用本法在B超引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺透熱治療，對于3cm以內(nèi)的小肝癌，可以達(dá)到治愈的目的，經(jīng)多點穿刺也可治療5cm內(nèi)的肝癌。適用于肝硬化嚴(yán)重難以耐受手術(shù)或鄰近肝門區(qū)的小肝癌，對于術(shù)后復(fù)發(fā)的小癌灶也是一種很好的治療方法。但該法仍然存在導(dǎo)致針道轉(zhuǎn)移，穿刺所致周圍臟器損傷及誘發(fā)肝癌破裂等問題，此外也不適用于位于B超盲區(qū)的肝癌。
①作用機制：
A.抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成，促使染色體畸變，加速蛋白質(zhì)變性，導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖受阻。
B.提高細(xì)胞溶酶體活性，破壞多種細(xì)胞器。
C.干擾細(xì)胞內(nèi)環(huán)境。
D.影響生物膜能量轉(zhuǎn)換、物質(zhì)傳遞和信息傳導(dǎo)等功能。
E.提高機體免疫力。
②適應(yīng)證：主要用于：
A.失去手術(shù)切除機會，作為姑息性治療的一個手段。
B.與手術(shù)治療聯(lián)合使用，提高手術(shù)切除率。
C.與放、化療聯(lián)合應(yīng)用。
③禁忌證：肝功能嚴(yán)重?fù)p害、合并心、腎功能不全、一般情況差的肝癌患者，禁用或慎用高溫治療。
④方法：人工加熱是采用物理方法實施，分為局部加熱和全身加熱，肝癌治療常采用局部加熱。加熱的方式有：超短波、射頻、激光、微波等。
局部高溫固化是采用插入式輻射器，利用輻射發(fā)出的微波使瘤體局部加熱，溫度可達(dá)65～120℃，從而使肝癌組織固化、壞死。但由于多針輻射器操作較煩瑣，而且插入腫瘤后容易造成鄰近主要血管的灼傷，加之微波非熱效應(yīng)對正常肝細(xì)胞的損害，容易導(dǎo)致肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥，所以近年來應(yīng)用漸少。為了克服微波固化治療的缺陷，黃皎琳等應(yīng)用射頻高溫固化機治療肝癌。射頻高溫固化治療是采用平板式電極接觸實體瘤表面而加熱，溫度45～95℃、深度1～10cm，在2～10min內(nèi)，就能使腫瘤實體均勻固化滅活。目前已在多所醫(yī)院應(yīng)用，取得較好的治療效果。
將局部熱療與化療、放療、手術(shù)等聯(lián)合應(yīng)用，能起到協(xié)同增效抗肝癌的作用。
A.熱療與化療：熱療能增強抗癌藥物對癌細(xì)胞的滲透濃度，加速化學(xué)反應(yīng)，降低腫瘤細(xì)胞對化療藥物造成的亞致死損傷的修復(fù)能力。
B.熱療與放療：熱療能延緩照射后癌細(xì)胞DNA損傷的修復(fù)過程，提高乏氧細(xì)胞和S期細(xì)胞對射線的敏感性。在熱療過程中，要注意觀察患者的生命體征，對巨大肝癌熱療時宜采用較低溫度，適當(dāng)延長加溫時間。
(3)經(jīng)皮瘤內(nèi)乙醇注射(percutaneous ethanol injection，PEI)：酒精局部注射治療肝癌是利用99.5%高濃度酒精的脫水和固定作用，直接作用于肝癌細(xì)胞使之變性壞死。經(jīng)超聲介導(dǎo)或打開腹腔后局部注射無水酒精，使一定范圍內(nèi)的肝癌組織細(xì)胞發(fā)生變性，脫水、蛋白凝固，腫瘤血管壁及內(nèi)皮細(xì)胞變性壞死，血栓形成，血管閉塞，導(dǎo)致肝癌局部缺血性壞死。此法可合并瘤內(nèi)注射碘化油或TAE，以提高對大于3cm肝癌的療效。除小肝癌外，即使對中、晚期肝癌也不失為一種取得姑息性療效的較好方法。如B超顯示腫瘤回聲增強或注射時有堅韌感，則可停止給藥。由于炎細(xì)胞浸潤和組織纖維化，在腫瘤壞死區(qū)與正常組織交界處出現(xiàn)散在出血和炎癥反應(yīng)。
①適應(yīng)證：適用于小肝癌及直徑在3cm以內(nèi)的復(fù)發(fā)小肝癌的治療，可以替代手術(shù)切除。對3cm以上不適合手術(shù)的肝癌或復(fù)發(fā)灶也可采用。
A.主要用于失去手術(shù)切除機會，癌腫大而邊界較清楚，包膜完整，一般情況尚好的中晚期肝癌患者。
B.多個癌灶、位置特殊、術(shù)后復(fù)發(fā)、不宜采用放、化療的患者。
C.作為中晚期肝癌綜合治療的輔助手段。
②禁忌證：
A.重度黃疸、腹水，一般情況差者。
B.腫瘤巨大超過半肝，無明顯界線者。
C.門脈癌栓廣泛形成或全身轉(zhuǎn)移者。
D.酒精過敏者。
E.凝血功能障礙者。
③方法：在B超或CT引導(dǎo)下經(jīng)皮經(jīng)肝達(dá)癌灶，無水酒精的用量根據(jù)腫瘤大小而定，腫瘤直徑≤3cm，2～5ml/次;直徑≥3cm，10～20ml/次，1～2次/月，4～6次為一療程。由于酒精滲出可刺激被膜和腹膜引起腹部劇痛，因此在注射完酒精后應(yīng)邊退針邊推注1%利多卡因2～3ml，迅速拔針后局部按壓片刻。部分病人術(shù)后體溫可升高至38℃左右，少數(shù)病人ALT一過性升高，這些并發(fā)癥一般無須處理可自行消退，重者則采用對癥治療。
國內(nèi)外應(yīng)用酒精局部注射治療肝癌的報道較多，這是對中晚期肝癌綜合治療的一種有效方法。國內(nèi)采用局部酒精注射、肝動脈結(jié)扎、門靜脈插管綜合治療18例中晚期肝癌，有效率達(dá)56.3%，一、二年生存率分別為59.4%和25%，其中3例生存期超過4年。
(4)電化學(xué)治療：電化學(xué)治療是我國近十年發(fā)展起來的一種新型的肝癌局部治療方法。它是利用電流對肝癌細(xì)胞的損傷作用來達(dá)到治療目的，適用于不宜手術(shù)切除的中晚期肝癌，療效可靠，并發(fā)癥少，可重復(fù)治療。
①機制：
A.通過電流促進(jìn)質(zhì)子和離子的運動，改變腫瘤細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的pH值。
B.在電流作用下細(xì)胞膜通透性增強，癌細(xì)胞更易受外界因素?fù)p傷。
C.破壞肝癌細(xì)胞酶活性，促進(jìn)蛋白變性。
D.隨著離子和水的移動，使肝癌中心(陽極)呈脫水狀態(tài)，而周邊(陰極)則呈水腫狀態(tài)。
E.促進(jìn)微血栓廣泛形成，導(dǎo)致肝癌組織微循環(huán)障礙。
F.提高機體抗腫瘤免疫能力。
②適應(yīng)證：
A.肝功能受損嚴(yán)重，不宜手術(shù)治療者。
B.機體一般情況差不能耐受手術(shù)治療。
C.癌灶巨大或已發(fā)生局部浸潤轉(zhuǎn)移。
D.癌灶病變累及全肝，無法行根治術(shù)。
E.腫瘤部位特殊，如位處肝門鄰近大血管，手術(shù)難度大。
F.術(shù)后復(fù)發(fā)無法再次手術(shù)者。
③禁忌證：
A.全身衰竭，出現(xiàn)惡病質(zhì)。
B.彌漫型肝癌。
C.有嚴(yán)重出血傾向(Pt<5×109/L，凝血酶原時間>20s)
D.有肝破裂出血史。
E.門脈癌栓形成或大量腹水，黃疸嚴(yán)重者。
F.腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移者。
G.穿刺部位感染者。
④方法：可采用開腹和經(jīng)皮穿刺兩種途徑，前者定位準(zhǔn)確，后者對機體損傷少，且利于重復(fù)治療。經(jīng)皮穿刺前，首先必須應(yīng)用B超或CT準(zhǔn)確定位或引導(dǎo)穿刺，穿刺針到達(dá)目標(biāo)點后，根據(jù)腫瘤體積大小，放置相應(yīng)數(shù)量的鉑金電極針，在腫瘤中心部位放置陽極針1～3根，腫瘤邊緣部位放置陰極針2～6根，針距以2cm為好，不宜超過3cm，電壓設(shè)置一般在4～10V，電流在30～90mA，治療時間為2～4h。療效好壞的關(guān)鍵在于電極插入瘤體的準(zhǔn)確性、電極的數(shù)目、分布的合理性以及治療量的大小。
近年來隨著電化療治療肝癌工作的開展，臨床上已觀察了數(shù)百例病例，取得了一定的療效，有效率為56.6%～75.7%。
⑤并發(fā)癥與處理：電化學(xué)治療肝癌可發(fā)生出血、發(fā)熱、局限性腹膜炎等并發(fā)癥，腫瘤位置靠近膈肌穹隆部，有時會導(dǎo)致氣胸。在操作過程中應(yīng)小心，輕微的反應(yīng)可自行消失，嚴(yán)重者則需及時處理。
(5)肝動脈血流阻斷 由于肝癌組織的血液供應(yīng)90%以上來自肝動脈，所以結(jié)扎肝動脈后，阻斷了肝實質(zhì)血液供應(yīng)，可以使肝癌組織發(fā)生缺血性壞死，而對正常肝組織影響甚微。動物實驗和臨床實驗證明肝動脈血流阻斷可使腫瘤縮小，生存期延長。
①適應(yīng)證：
A.肝癌腫塊巨大，手術(shù)不能切除。
B.巨大肝癌，一期手術(shù)切除有一定的困難，可先行肝動脈結(jié)扎術(shù)，待癌塊縮小后再行二期切除術(shù)。
C.癌腫未能完全徹底切除。
D.晚期肝癌綜合治療。
②禁忌證：
A.門靜脈主干有癌栓堵塞。
B.肝功能嚴(yán)重?fù)p害，伴黃疸、腹水等。
C.腫塊過大，超過肝臟3/4以上。
D.門靜脈壓力過高，超過4.0kPa以上。
E.合并重要臟器功能不全。
自20世紀(jì)60年代開展肝動脈血流阻斷治療肝癌以來，起初采用肝動脈結(jié)扎的方法阻斷血供，隨著設(shè)備的改進(jìn)和技術(shù)水平的提高，經(jīng)股動脈穿刺選擇性肝動脈栓塞治療的應(yīng)用越來越多，成為阻斷肝癌組織血供的主要方法。雖然肝動脈血供阻斷后，肝癌組織仍然可以通過側(cè)支循環(huán)來代償閉塞的肝動脈，以提供癌組織血供。肝癌周邊的癌組織細(xì)胞和衛(wèi)星結(jié)節(jié)的血液供應(yīng)接近于正常肝組織細(xì)胞，多數(shù)由門靜脈供血，所以，單純阻斷肝動脈血供僅能發(fā)揮短暫的作用。因此，在肝動脈血流阻斷術(shù)后，仍應(yīng)積極爭取手術(shù)切除的可能。近年采用肝癌的綜合序貫治療策略，肝動脈栓塞聯(lián)合化學(xué)治療、生物治療、放療和中醫(yī)中藥治療已取得了顯著的臨床療效。
肝癌局部治療方法多種多樣，機制也不盡相同，但具有的共同特點有：局部造成肝癌組織的破壞，而正常組織受損較輕;作為中晚期肝癌姑息治療的有效手段，為肝癌的二期切除奠定基礎(chǔ)。局部治療雖然取得明顯的臨床療效，但是遠(yuǎn)期療效仍不甚理想，尚待進(jìn)一步探索與完善。
7.肝癌的手術(shù)治療 自從20世紀(jì)60年代國內(nèi)開展手術(shù)切除方法治療肝癌以來，肝癌患者的生存期明顯延長，少數(shù)患者經(jīng)切除術(shù)后無瘤生存幾十年，手術(shù)死亡率也由原來的30%以上降至5%以下，手術(shù)切除成功率達(dá)42.7%。近年隨著對原發(fā)性肝癌基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入，使肝癌手術(shù)治療的概念得到不斷更新，手術(shù)治療的手段更為豐富、安全、有效。包括有：
①根治性切除;
②去肝動脈療法;
③術(shù)中局部治療;
④不能切除肝癌的2期或2步切除;
⑤術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的再手術(shù);
⑥肝移植;
⑦肝癌并發(fā)癥的手術(shù)等。對于巨大肝癌手術(shù)切除、姑息性治療和TAE三種方法治療，采用壽命表法比較分析，結(jié)果表明：一、二、三年生存率，手術(shù)切除組分別為60%、42.86%和33.34%;TAE組分別為53.62%、28.60%和4.77%;姑息性治療組分別為25.28%、8.43%和0%。由此看出手術(shù)切除療效優(yōu)于TAE和姑息性治療。目前對于肝癌的治療，手術(shù)切除已被公認(rèn)為最有效的方法，因此凡臨床確診的肝癌，只要能耐受手術(shù)，肝功能良好，無黃疸、腹水，白/球蛋白比值和凝血酶原時間正?；蚪咏?，瘤灶局限，無肝外轉(zhuǎn)移者，應(yīng)首選手術(shù)治療。此外，肝癌切除術(shù)前，要注意腫瘤大小、生長部位，是否侵犯肝門以及病理類型等，應(yīng)對患者手術(shù)的危險性作出評估。
(1)適應(yīng)證：凡臨床上診斷的原發(fā)性肝癌，符合以下條件者均應(yīng)積極爭取手術(shù)探查或治療。
①病人全身情況好，心、肺、腎功能無嚴(yán)重?fù)p害，能耐受手術(shù)，無明顯黃疸、腹水、下肢水腫或肝外轉(zhuǎn)移癌灶。
②肝功能代償良好，血清總蛋白≥60g/L，白蛋白≥30g/L，凝血酶原時間經(jīng)糾正后大致接近正常水平。
③病變局限于肝葉或半肝，未侵犯肝門及下腔靜脈者。
(2)禁忌證：
①肝癌壓迫引起梗阻性黃疸而肝功能嚴(yán)重?fù)p害者。
②GGT顯著大于正常值增高數(shù)倍以上宜慎手術(shù)。
③糖尿病伴合并癥者。
④門靜脈主干癌栓廣泛形成。
但是近年來有臨床資料報道，門靜脈主干癌栓的形成并非手術(shù)的絕對禁忌證，經(jīng)手術(shù)切除肝癌并吸出或摘除門靜脈癌栓，可以解除或減輕肝癌臨床癥狀，提高機體免疫功能，延長患者生存期。Tanaka報道對62例肝癌手術(shù)切除并摘除門脈主干或第一分支癌栓，中位生存期為305天，而保守治療者，中位生存期僅為90天。
(3)術(shù)前準(zhǔn)備：術(shù)前必須認(rèn)真完成各項常規(guī)檢查，了解心、肺、肝、腎功能及凝血機能。不少肝癌患者合并糖尿病，應(yīng)予控制。術(shù)前宜給予高蛋白、高碳水化合物、高維生素飲食，進(jìn)食少者應(yīng)予靜脈補充葡萄糖、白蛋白、維生素，適量預(yù)防性使用廣譜抗生素等。
(4)肝功能評估：肝臟有豐富的血液供應(yīng)和旺盛的再生能力，切除正常肝臟75%～80%，仍可迅速增生代償。肝癌不伴有肝硬化的患者進(jìn)行手術(shù)切除，風(fēng)險較小，死亡率低。311例肝癌伴肝硬化的肝癌行切除術(shù)后，死亡16例，其中14例是死于肝功能衰竭，89例肝癌不伴肝硬化患者僅死亡1例。所以肝癌手術(shù)切除的危險性，關(guān)鍵在于肝功能代償狀況，因此術(shù)前應(yīng)對伴肝硬化肝癌患者的肝功能狀態(tài)進(jìn)行評估，通常采用Child-Pugh分級方法。
A級表示肝臟儲備功能正常，可承受各類手術(shù);B級損失50%以上的肝儲備功能，肝切除限制約15%;C級損失肝儲備功能約80%～90%，一般不宜手術(shù)。但此分級標(biāo)準(zhǔn)仍存在一些缺陷，指標(biāo)較粗糙，難以準(zhǔn)確評估肝臟功能。近年來增添了一些指標(biāo)，作為Child-Pugh分級法的補充。
靛青綠(ICG)在體內(nèi)主要由肝臟攝取和清除，其清除率可以作為顯示肝臟血流量的一項指標(biāo)。肝臟清除ICG是一個可飽和的過程，對ICG的最大清除率(ICGRmax)可以反映全肝的功能，也是肝功能的一項量化指標(biāo)。正常人ICGR15，即靜脈注射ICG5mg/kg體重，15min后檢測ICG的潴留率，一般低于10%，上限為12.1%。
Yamanaka經(jīng)多元回歸分析法得出以下公式以預(yù)測肝切除后肝功能衰竭發(fā)生的危險性。
Y1=-84.6 0.933X1 1.11X2 0.99X3
Y2=-110 0.94X1 1.136X2 1.17X3 5.94X4，
其中X1為實質(zhì)性肝切除百分率(PHRR)，X2為ICGR15(%)，X3為患者年齡，X4為IGGRmax(mg/kg·min)，Y1和Y2均代表預(yù)測得分值。Y1、Y2值大于50者患者手術(shù)危險性極大。1981～1985年曾有6例預(yù)測分值>50患者，行肝切除后有4例(66.7%)死亡;81例預(yù)測分值<50者，術(shù)后僅5例(6.1%)發(fā)生肝功能衰竭。
其他補充參考指標(biāo)尚有：
①凝血酶原時間：延長1～3s、4～6s、>6s相當(dāng)于Child-Pugh分級中的A、B、C級。
②葡萄糖耐量試驗：口服葡萄糖后，血糖曲線呈拋物線形，胰島素分泌正?；蛟黾?，預(yù)后較好;血糖呈拋物線形，胰島素分泌受抑制，預(yù)后較差;血糖呈線型則預(yù)后極差。
③氨基酸清除率：肝功能狀況好，患者術(shù)后很快恢復(fù)氨基酸攝取和清除功能，而肝功能衰竭患者的氨基酸清除率持續(xù)降低。
(5)手術(shù)切除范圍評估：肝體積測量及手術(shù)切除量的評估：在正常情況下肝臟體積與身體保持一定的比例，肝部分切除后，剩余的肝細(xì)胞迅速增生，代償所損失的肝臟功能。如果肝功能損害，兼之手術(shù)切除部分肝臟，殘留的肝組織難以代償，可能導(dǎo)致肝功能衰竭。所以在肝臟部分切除術(shù)前，要測定肝臟體積，預(yù)算可切除的比例。從上述的預(yù)測公式中可以發(fā)現(xiàn)，肝臟切除比例與肝功能衰竭發(fā)生有重要關(guān)系。目前肝臟各葉體積比例粗略估計為左后葉(Ⅵ-Ⅶ段)占35%;右前葉(Ⅴ、Ⅷ段)占30%;左內(nèi)葉(Ⅳ段)占20%;左外葉(Ⅱ、Ⅲ段)占15%。但各段、葉體積比尚存在個體差異，在病理情況下更是如此，所以需要做更精確的測量。自從CT問世以后，使肝臟體積的準(zhǔn)確測量成為可能。CT測量肝臟體積的方法是將CT斷層的肝切面面積之和乘以斷層間的厚度，所得值為肝臟體積。肝臟體積與密度之乘積為肝臟容量。肝實質(zhì)切除率(PHRR)=(將要切除的肝容量一肝癌容量)/(全肝容量一肝癌容量)×100%。
局限于某一肝段者，可作肝葉切除，已累及一葉或波及鄰近肝葉者，亦可作半肝切除，如已累及半肝，不伴有肝硬化患者可考慮肝主葉切除術(shù)。位于肝邊緣區(qū)域的腫瘤，可根據(jù)肝硬化情況，選用肝部分切除或局部肝切除。肝切除手術(shù)中至少應(yīng)保留正常肝組織30%或硬化肝組織50%，否則術(shù)后難以代償。通常要求距腫瘤邊緣2～5cm處切除癌灶。
(6)切除術(shù)式選擇：我國的肝癌患者絕大多數(shù)伴有肝硬化、肝功能代償能力低下，因此，術(shù)式的選擇更為重要。位于肝左葉癌灶選擇左外葉、方葉甚至左半肝切除。位于肝右葉癌灶可采取右半肝切除、右三葉切除，但患者多數(shù)難以承受右肝全切除，所以局部切除是右葉肝癌切除的主要術(shù)式。癌灶位于肝緣周邊者可作楔形切除，位于右肝深部者可切開肝實質(zhì)再做局部切除，位于肝中央表淺者亦可行梭形切除術(shù)，位于肝門區(qū)域者只能沿腫瘤包膜剜出癌灶，局部切除的范圍、距離視腫瘤大小、位置、有無包膜而定。通常1～3cm大小的肝癌切端應(yīng)距癌灶外1～2cm即可，而較大腫塊尤其包膜不完整或有衛(wèi)星結(jié)節(jié)者切端應(yīng)距癌灶2～3cm為宜。肝臟腫塊切除后，門靜脈癌栓可用吸引器或手術(shù)鉗取出，癌栓取出后出現(xiàn)門靜脈噴血，有利于殘存癌栓的排出。如癌栓附著較緊，則需切開部分門靜脈以便取盡癌栓，當(dāng)癌栓取出后，應(yīng)盡早進(jìn)行肝動脈化療灌注或化療栓塞。
A.肝癌的根治性切除：手術(shù)切除適用于腫瘤局限于一葉或半肝以內(nèi)未侵犯第一、二肝門及下腔靜脈，無嚴(yán)重肝硬化，肝功能代償良好(膽紅素正常，ALT無顯著異常，白蛋白大于30g/L，凝血酶原時間為正常值50%以上)，無嚴(yán)重心、肺、腎功能損害的患者。肝癌廣泛轉(zhuǎn)移或伴黃疸、腹水、下肢水腫以及有嚴(yán)重心、肺、腎疾患，全身情況不良者，應(yīng)視為手術(shù)禁忌。上海第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院1243例原發(fā)性肝癌手術(shù)切除的術(shù)后5年生存率為28.4%，手術(shù)死亡率為1.8%，其中339例直徑≤5cm的肝癌術(shù)后5年生存率為75%，無一例手術(shù)死亡。48例≤3cm的小肝癌5年生存高達(dá)83.3%。充分說明根治性手術(shù)切除是提高肝癌預(yù)后的最有效措施。其中小肝癌的手術(shù)療效優(yōu)于大肝癌，提示高危人群普查和早期發(fā)現(xiàn)的重要性。
肝癌的規(guī)則性肝葉或半肝切除曾一度盛行，現(xiàn)已基本由局部切除所取代。我國肝癌多合并肝硬化，在根治切除的前提下，盡量保留正常肝組織，對保護(hù)肝功能、促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)、減少并發(fā)癥的發(fā)生和降低病死率都非常重要。一般認(rèn)為切緣以距腫瘤1～2cm為宜。為使切除徹底，可采用術(shù)中B超探測切緣周邊區(qū)，以發(fā)現(xiàn)可能殘存的子癌或衛(wèi)星灶。對門靜脈癌栓采用特制的彎頭吸引管吸除后，再局部注入抗癌藥物或無水酒精。同時應(yīng)注意術(shù)中操作，避免醫(yī)源性轉(zhuǎn)移。近年有人主張采用肝段切除，以提高切除的徹底性。腫瘤單發(fā)，相對較小，有完整包膜，無癌栓，分化較好者預(yù)后較好，部分可獲長期生存。
B.肝去動脈療法：有手術(shù)探查指征，但因腫瘤侵犯主要血管或伴肝內(nèi)播散或估計切除后剩余肝臟難以代償而無法切除者，術(shù)中可行肝去動脈療法。肝去動脈療法包括單純肝動脈阻斷術(shù)以及肝動脈栓塞術(shù)(HAE)等。按阻斷時間不同分永久性和暫時性動脈阻斷;按阻斷的方式不同又分血管外阻斷和血管內(nèi)阻斷。前者包括肝動脈結(jié)扎，用束帶縮緊或用氣囊壓迫血管等，后者有經(jīng)動脈注入碘化油、吸收性明膠海綿、鋼圈或藥物微球以及插入帶氣囊的導(dǎo)管等。其理論基礎(chǔ)為肝癌主要由動脈供血，而正常肝組織則肝動脈、門靜脈雙重供血。結(jié)扎或栓塞肝動脈可導(dǎo)致肝癌組織大部分壞死而對正常肝組織影響不大。
肝動脈結(jié)扎術(shù)(HAL)是最早采用的方法，可作肝固有動脈或患側(cè)肝動脈結(jié)扎。全肝去動脈術(shù)在結(jié)扎肝動脈的同時切斷所有的肝周韌帶以及腹壁、橫膈的血供。間歇性肝動脈阻斷術(shù)與全肝去動脈術(shù)不同之處在于保留肝動脈，用血管外或血管內(nèi)的方法行反復(fù)、間歇性阻斷，使腫瘤由于反復(fù)缺血、再灌注致壞死，而又不足使側(cè)支循環(huán)建立。也可同時用全埋入式藥物輸注裝置(DDS)經(jīng)胃十二指腸動脈、胃右動脈或胃網(wǎng)膜右動脈插管做肝動脈灌注化療(HAI)。術(shù)中肝動脈栓塞術(shù)(0HAE)方法為先結(jié)扎患側(cè)肝動脈支，再于結(jié)扎遠(yuǎn)端插管注入栓塞劑和化療藥物，或不結(jié)扎肝而經(jīng)胃十二指腸動脈或胃網(wǎng)膜右動脈插管栓塞。單純肝動脈結(jié)扎或肝動脈栓塞因側(cè)支循環(huán)很快建立，而療效不能持久;全肝去動脈術(shù)在合并較重肝硬化的患者可導(dǎo)致肝衰而少用。間歇性肝動脈阻斷術(shù)常合并動脈灌注化療，以提高療效，但有效的阻斷時間和間歇時間仍待進(jìn)一步研究。目前多主張HAL、0HAE及HAI聯(lián)合應(yīng)用。第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院445例不能切除的肝癌施行以去肝動脈療法為主的外科綜合治療，共有26例腫瘤明顯縮小，獲二期切除;其中40例HAL+0HAE+HAI(DDS)合并放射治療者，有8例獲二期切除，占20%，治療后1、3、5年存活率分別為71.4%、42.0%及40.0%。療效明顯優(yōu)于留有眼觀殘癌的姑息性切除和其他姑息性療法。
C.術(shù)中局部治療：通過各種冷、熱的物理或化學(xué)療法直接作用于腫瘤局部，以殺滅腫瘤細(xì)胞，減輕機體的腫瘤負(fù)荷，阻抑腫瘤發(fā)展，延長患者存活期。目前包括有：射頻高溫療法，微波固化，高功率激光氣化，氬氦刀冷凍，液氮冷凍，術(shù)中無水酒精瘤內(nèi)注射及腫瘤內(nèi)照射等。多適用于表淺的腫瘤，結(jié)合術(shù)中B超和插入式裝置，亦可用于深部腫瘤。小的癌結(jié)節(jié)可完全壞死。大的肝癌則難以完全消滅腫瘤組織。但仍不失為一種根治性切除之外的手術(shù)治療方法，與去肝動脈療法及術(shù)后放療、化療配合使用，可望提高不能切除肝癌的治療效果。
D.不能切除肝癌的二期或二步切除：二期切除是指在首次手術(shù)探查中由于肝癌巨大或累及肝門區(qū)而無法一期切除的病例，經(jīng)去肝動脈療法和(或)術(shù)中間質(zhì)治療為主的綜合治療，使腫瘤縮小，或余肝再生，使瘤體偏離肝門區(qū)，而再行切除。而未做手術(shù)探查，直接采用介入栓塞化療和(或)無水酒精注射等其他治療措施而致腫瘤縮小，獲再次切除者，則稱為二步切除或序貫切除。不能切除的肝癌能否經(jīng)治療后獲二期或二步切除，與腫瘤的生物學(xué)特性，單發(fā)或多發(fā)，有無包膜，肝硬化程度，是否伴衛(wèi)星結(jié)節(jié)及有無門靜脈癌栓有關(guān)，亦與所采用的治療方法有關(guān)。根據(jù)經(jīng)驗，右肝單個的巨大腫瘤，包膜完整，無癌栓及衛(wèi)星癌灶，經(jīng)行HAL+OHAE+DDS化療或介入栓塞化療(THACE)合并無水酒精注射(PEI)者，有更多機會獲得二期或二步切除。國內(nèi)文獻(xiàn)已有162例肝癌二期切除的報道：術(shù)后1、3、5年存活率可達(dá)到96.2%、85%、60%，其療效與小肝癌根治性切除相近。但不能切除肝癌總的二期切除率并不高，為8.4%～28.2%。應(yīng)當(dāng)指出，肝癌不能切除的標(biāo)準(zhǔn)受影像檢查和手術(shù)者主觀因素及技術(shù)水平的影響，因此不能切除肝癌的報道中可能有部分病例是“相對”不能切除。
E.術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的再手術(shù)：原發(fā)性肝癌術(shù)后的遠(yuǎn)期療效較差，主要與術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有關(guān)。如能根據(jù)復(fù)發(fā)的部位、大小以及全身情況給予適當(dāng)?shù)闹委?，確能達(dá)到緩解癥狀，延長生存期，甚或完全治愈的目的。近年由于AFP或B超已作為肝癌術(shù)后監(jiān)測隨訪的常規(guī)手段，使一些早期復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的病例獲得再切除，提高了肝癌患者的術(shù)后生存率。第二軍醫(yī)大學(xué)1960年1月至1996年5月期間，因原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)行再次肝切除者共126例。其中兩次肝切除者111例，3次和4次肝切除者分別為12例和3例。本組術(shù)后1、3、5、10年生存率分別為99.2%、71.3%、46.6%和19.1%;2次術(shù)后1、3、5年存活率分別為83.5%、38.2%和19.6%;3次術(shù)后1、3、5年生存率分別94.7%、44.9%和25.O%。中位生存期為45個月，平均生存54個月，其中一例已生存17年9個月。說明再次肝切除對某些術(shù)后復(fù)發(fā)病例是值得引起重視的一項治療措施。
F.肝移植：自1963年Starzl首次施行肝移植以來，進(jìn)展迅速。1980年，環(huán)孢素A的問世，大大提高了肝移植的成功率和長期生存率。但是原發(fā)性肝癌并不是肝移植較好的適應(yīng)證。主要問題是腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率約25%。國外研究資料表明，根治性肝切除與肝移植的治療效果相近。對切除難以徹底的大肝癌、肝硬化嚴(yán)重難耐受切除或多結(jié)節(jié)有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的肝癌可試行肝移植，但療效不佳。就我國而言，每年有10余萬新發(fā)病人，從供肝和經(jīng)濟、療效方面考慮，不是較好的治療方法。
G.肝癌并發(fā)癥的手術(shù)：肝癌結(jié)節(jié)破裂出血與食管胃底曲張靜脈破裂出血經(jīng)常規(guī)治療難以控制，而無黃疸、腹水、遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移和門靜脈主支癌栓者可手術(shù)治療。肝癌結(jié)節(jié)破裂出血手術(shù)時有切除可能者，應(yīng)爭取切除;對無法切除或不宜切除者可行肝動脈結(jié)扎和裂口縫合或紗布填塞壓迫出血。食管胃底曲張靜脈破裂出血經(jīng)保守治療，包括三腔管壓迫、內(nèi)鏡下硬化劑注射或套扎無效者，可酌情考慮手術(shù)止血，但有較高的死亡率。
(7)影響手術(shù)切除預(yù)后的因素：
①無肝硬化較有肝硬化預(yù)后好。
②術(shù)后AFP降至<20μg/L者，其預(yù)后優(yōu)于AFP持續(xù)或無明顯下降者。
③根治性切除遠(yuǎn)期療效優(yōu)于姑息性切除。
④小肝癌預(yù)后優(yōu)于大肝癌。
⑤術(shù)前未出現(xiàn)癥狀者預(yù)后較有明顯癥狀者好。
⑥左葉肝切除預(yù)后較右葉好。
⑦手術(shù)切除腫塊及癌周組織越徹底，預(yù)后越好。
⑧肝癌細(xì)胞分化程度越高，預(yù)后越好。
⑨癌結(jié)節(jié)數(shù)目少、結(jié)節(jié)小預(yù)后優(yōu)于數(shù)目多、結(jié)節(jié)大者。
合并肝硬化的肝癌患者手術(shù)死亡率、術(shù)后并發(fā)癥、中遠(yuǎn)期療效及生存期明顯低于不伴肝硬化的肝癌患者。Kinani報道，小于5cm肝癌手術(shù)切除率為89%，大于5cm的肝癌僅為41%。Nagao證明小于5cm伴肝硬化的肝癌2年生存率為80%，大于5cm肝癌則為40%。多灶性肝癌較單灶性肝癌的術(shù)后存活率明顯低。另外尚包括腫瘤細(xì)胞分化程度、腫瘤包膜、腫瘤增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)情況等對肝切除術(shù)的預(yù)后均有影響。
(8)術(shù)后處理：充分給氧，補充足夠蛋白、葡萄糖、胰島素、維生素B、C、K，使用廣譜抗菌藥物，注意水電解質(zhì)平衡，注意引流通暢，及時對癥治療，輸入少量新鮮血液，以利肝臟功能的修復(fù)與肝細(xì)胞再生，必要時行胃腸減壓，防止腸脹氣。剖腹探查時決定肝腫瘤是否能夠切除，如何切除還應(yīng)注意以下問題：
①有明顯肝硬化，右半肝切除應(yīng)慎重，如肝功能代償良好，左半肝代償增大時，可以考慮行右半肝切除，否則，應(yīng)作腫瘤局部切除術(shù)。
②肝門受侵犯時切除宜慎重。
③在肝裸區(qū)或臟面區(qū)域的癌灶已超過下腔靜脈或侵及下腔靜脈時，切除需慎重考慮。
④左外葉有較大的孤立腫瘤，而右肝有個別小腫瘤灶時，可切除左外葉，右葉小腫瘤采用局部切除或冷凍等治療。
⑤左外葉有較大的孤立腫瘤，右葉有多個腫瘤結(jié)節(jié)，應(yīng)考慮左外葉局部切除及右肝動脈結(jié)扎術(shù)。
⑥右肝下緣有一較大腫瘤，瘤根部較小，易于局部切除時，雖然肝臟其他部分尚有散在小瘤灶時，也可考慮作右肝腫瘤局部切除，再結(jié)合其他治療。
吳孟超等通過對2051例肝癌，其中515例小肝癌的手術(shù)治療分析認(rèn)為，
①早期診斷、早期切除仍然是提高肝癌療效的關(guān)鍵;
②改進(jìn)手術(shù)方法對降低手術(shù)死亡率、減少術(shù)后并發(fā)癥、提高手術(shù)療效極為重要;
③術(shù)后復(fù)發(fā)的及時處理也是提高療效的重要措施;
④對不能切除的大肝癌經(jīng)各種方法治療使腫瘤縮小后再行二期切除，是提高療效的積極措施;
⑤術(shù)后綜合治療是提高患者的細(xì)胞免疫功能、防止復(fù)發(fā)和鞏固手術(shù)療效不容忽視的極為重要的因素。
(9)并發(fā)癥：降低手術(shù)死亡率的關(guān)鍵：
①嚴(yán)格掌握手術(shù)切除指征，對肝功能代償差者宜慎重。
②盡量減少術(shù)中大出血。
③對伴肝硬化者，正確選擇術(shù)式，判斷好肝切除量。
④作好術(shù)前準(zhǔn)備和術(shù)后治療。
8.肝癌的中西醫(yī)結(jié)合治療 中醫(yī)認(rèn)為，肝癌是由七情、勞倦內(nèi)傷、外感六淫所致的疾病，飲食失調(diào)，臟腑虛損，氣血不和，氣滯血瘀，痰氣凝聚日久而成，早期多表現(xiàn)濕阻、氣滯癥狀和脾虛體質(zhì);中期出現(xiàn)氣滯、血瘀、濕熱、熱毒的表現(xiàn)，晚期則常見陰虛、津虧之癥候。
根據(jù)肝癌的病因、病機和臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸規(guī)律，將肝癌分為氣滯血瘀型、脾虛濕困型、肝膽濕熱型和肝腎陰虛型四型。
(1)氣滯血瘀型：
主證：胸悶腹脹，納呆乏力，兩肋竄痛或脹痛，肚腹結(jié)塊，推之不移，舌淡紅或暗紅或邊有瘀斑，苔薄白或薄黃，脈弦或平。
治則：疏肝理氣，活血化瘀、佐以健脾。
主方：小柴胡湯合大黃zhe蟲丸加減。
主藥：柴胡、黃芩、郁金、莪術(shù)、陳皮、大黃、赤芍各10g，白術(shù)、鱉甲各20g，廣蟲6g，白花蛇舌草、半枝蓮、石見穿各30g。
(2)脾虛濕困型：
主證：神疲乏力，納呆消瘦，腹脹腹瀉，肋痛肢楚，足腫臌脹，舌淡胖苔白膩，脈弦滑或濡。
治則：益氣、健脾、化濕、佐以疏肝活血。
主方：四君子湯合逍遙散加減。
主藥：黨參、大腹皮、石上柏各15g，白術(shù)、苡仁、馬鞭草、白花蛇舌草各30g，茯苓、丹參各20g，陳皮、柴胡、當(dāng)歸、半夏10g，生甘草5g，澤瀉12g。
(3)肝膽濕熱型：
主癥：黃疸日深，經(jīng)久不退，色晦暗，面黧黑，發(fā)熱脅痛，惡心納差，口苦干，小便短赤，舌紅或絳，苔黃糙或焦黃，脈弦或滑數(shù)。
治則：清利肝膽濕熱，佐以活血化瘀。
主方：茵陳蒿湯合鱉甲煎丸加減。
主藥：茵陳、金錢草、半枝蓮、半邊蓮、敗醬草、生苡仁、紅藤各30g，梔子、大黃、黃芩、郁金、八月札、赤勺、金玲子各10g，鱉甲煎丸6g(分吞)。
(4)肝腎陰虛型：
主癥：煩熱口干，低熱盜汗，形體消瘦，肌肉酸痛，小便短赤，吐衄便血，或腹水經(jīng)久不退，舌紅少苔或光滑有裂紋，脈弦數(shù)或細(xì)澀。
治則：滋補肝腎、利水解毒。
主方：一貫煎合知柏地黃丸加減。
主藥：生熟地、丹皮、麥冬、何首烏、赤白芍各15g，鱉甲10g、青蒿15g，半枝蓮30g、白花蛇舌草30g，枸杞子12g。
根據(jù)肝癌的常見臨床表現(xiàn)，以下為臨床辨證加減用藥參考：
低熱加青蒿15g，地骨皮20g，白微10g，銀柴胡10g，丹皮10g，生地15g，鱉甲20g。
高熱加生石膏30g，知母10g，寒水石15g，滑石15g，或加水牛角15g，羚羊角粉3g(分吞)。
黃疸重用茵陳50g，加姜黃10g，虎杖30g，金錢草30g，龍膽草3g。
齒衄及鼻出血加茅根30g，側(cè)柏炭10g，仙鶴草15g，血見愁20g，蜂房4.5g，生地15g，丹皮10g，水牛角15g，參三七粉3g(分吞)，云南白藥0.5g(分吞)。
嘔血，便血加生大黃15g，參三七粉3g(分吞)，云南白藥0.5g(分吞)，白芨粉10g，花蕊石10g(煅)。
疼痛加降香9g，元胡10g，郁金10g，云南白藥0.5g，(吞)乳香3g，沒藥3g，川楝子10g，蘇木10g，徐長卿20g，或外貼鎮(zhèn)痛消腫膏或蟾皮。
腹脹加木香10g，厚樸10g，青陳皮10g，大腹皮12g，萊服子10g，花檳榔10g，枳實10g。
腹水加澤瀉15g，澤漆5g，豬苓30g，車前子l0g，商陸10g，玉米須30g，二丑6g。
惡心嘔吐加半夏10g，竹茹l0g，伏龍肝30g，旋覆花10g，代石30g。
腹瀉便溏加炮姜5g，草蔻仁5g，蒼術(shù)15g，炒扁豆30g，赤石脂12g。
昏迷加安宮牛黃丸一粒(吞)或至寶丹一粒(吞)，亦可用醒腦注射液4ml以靜脈推注。
有學(xué)者認(rèn)為痰熱瘀互結(jié)僅僅體現(xiàn)了“陽氣先結(jié)，陰氣后亂”的癌前病變基礎(chǔ)。癌腫的發(fā)生是在此基礎(chǔ)上，機體受一種或多種因素影響改變了內(nèi)在環(huán)境，使原有的痰、濕、氣、瘀等病理產(chǎn)物發(fā)生質(zhì)變，凝聚為癌毒，留滯于肝，形成“惡肉”。癌結(jié)節(jié)的本質(zhì)就是“惡肉”，它與痰瘀有質(zhì)的區(qū)別。在肝癌病程中，與痰、濕、氣、瘀相比較，“惡肉”是最重要的中間病理產(chǎn)物，建議中醫(yī)學(xué)采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“肝癌”病名，按現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。肝癌的中醫(yī)治療，一方面辨證施治調(diào)整陰陽，早、中期應(yīng)用疏肝健脾，晚期應(yīng)用溫陽祛邪;另一方面辨病施治用溫藥，消除惡肉。
中醫(yī)對肝癌的治療注重于扶正和祛邪，有能改善癥狀、副作用小的特點，但療效緩慢，對肝癌針對性較差等不足之處。西醫(yī)治療肝癌所采用的手術(shù)，放療，化療是極強的“祛邪”手段，但同時對機體本身也是一種損傷和打擊，產(chǎn)生一系列毒副作用。所以在臨床上可以應(yīng)用中醫(yī)辨證原則，中西醫(yī)結(jié)合治療以減輕毒副作用，增強治療效果。
(5)配合手術(shù)治療：肝癌患者術(shù)前給予當(dāng)歸六黃湯(黃芪、當(dāng)歸、地黃、黃柏、大黃、生苡仁、仙鶴草)等益氣健脾，通腑止血之劑，術(shù)后早期給予生脈散及調(diào)胃承氣湯(人參、當(dāng)歸、麥冬、五味子、制大黃、枳殼、苡仁、仙鶴草)等益氣生津之方，病人復(fù)原后應(yīng)用攻補兼施的消積軟堅湯(蛇舌草、當(dāng)歸、黨參、黃芪、白術(shù)、枳實、三棱、莪術(shù)、鱉甲、地鱉蟲、紅棗)等方藥辨證加減，可減少并發(fā)癥，提高療效。在術(shù)前兩天應(yīng)用中藥清除腸熱，可減少術(shù)后血氨增高等癥。術(shù)后用扶正固本、通腑清熱藥物，可改善術(shù)后創(chuàng)傷，消化失司，胃腸郁熱之癥。
長海醫(yī)院采用術(shù)后胃管內(nèi)導(dǎo)入承氣湯，術(shù)后胃腸功能恢復(fù)加快，有利于患者的恢復(fù)。在恢復(fù)期應(yīng)用六君子湯加減(陳皮、半夏、黨參、白術(shù)、茯苓、甘草)，有助于肝葉切除患者的恢復(fù)。在術(shù)后恢復(fù)階段采用清熱解毒、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀三方面用藥制成肝癌丸(麝香、人參、三七、銀耳、生薏仁、茯苓、牛黃、熊膽、乳香、沒藥)，對提高機體抗癌能力，改善癥狀，提高手術(shù)療效有一定的作用。
(6)配合放射治療：山東腫瘤研究院采用血府逐瘀湯等中藥制劑，可以提高肝癌細(xì)胞的放射敏感性，增加正常肝組織的放射耐受性，減低放射治療的毒副作用，對肝癌放療有協(xié)同作用。資料顯示：中藥加放療治療肝癌，患者1、3、5年生存率較對照組分別提高20.0%、23.4%、16.6%，放射性肝炎的發(fā)生率比對照組減少16.6%。合理應(yīng)用中藥對肝功能損害及機體免疫功能有一定的改善作用。如放療前ALT增高或伴黃疸時，輔以清熱解毒;如體質(zhì)虛弱患者宜予健脾;在放射治療過程中以健脾理氣消導(dǎo)為主;放療結(jié)束后繼續(xù)應(yīng)用健脾理氣并可加入軟堅散結(jié)藥物。
(7)配合化學(xué)治療：化療藥物對肝癌細(xì)胞和機體來說是一種損傷性藥物，符合中醫(yī)治療中的“攻法”，如果中醫(yī)藥也采用攻法，則化療藥物宜適當(dāng)減量。在以化療為主的肝癌治療中，輔以中醫(yī)“補法”效果好于“攻補兼施”，“攻補兼施”好于“攻法”。三組患者治療一年生存率分別為33.3%、14.8%、8.7%。有報道應(yīng)用扶正抗癌湯(太子參、黃芪、生苡仁、當(dāng)歸、白芍、紅花、佛手、白毛藤、柴胡、木香、紫草根、夏枯草、白花蛇舌草、七葉一枝花)加5-Fu化療治療肝癌，一年生存率達(dá)45.5%，且患者的生存質(zhì)量良好。
放射治療和化學(xué)治療對正常組織和細(xì)胞具有一定的損害作用，常見的毒副作用有骨髓抑制和消化道反應(yīng)，應(yīng)用中醫(yī)藥辨證診治，可以達(dá)到減輕毒副作用的目的。
針對骨髓抑制，中藥一般用雞血藤、首烏、紅棗等養(yǎng)陰補血和菟絲子、枸杞子、紫河車等補腎生髓。氣虛可加用黃芪、黃精、黨參;氣滯加用柴胡、制香附。目前常用健脾補腎方(黨參、丹參、黃芪、肉桂、當(dāng)歸、首烏、白芍、熟地、菟絲子、補骨脂、紫河車、大棗)。
消化道反應(yīng)是由于脾胃失和、升降失靈、濕濁內(nèi)阻，治療原則為健脾和胃，降呃止嘔。應(yīng)用二陳湯合旋覆代赭湯加減。
(二)預(yù)后
原發(fā)性肝癌是一種進(jìn)展較快的惡性腫瘤，20世紀(jì)70年代以前，一般癥狀出現(xiàn)至死亡時間平均為3～6個月，少數(shù)病例在出現(xiàn)癥狀后不到3個月死亡，也有個別病例生存1年以上，生存5年以上者罕見。1971年Curutchet總結(jié)了1905～1970年全世界的文獻(xiàn)，僅有45例生存5年以上的肝癌病人。其預(yù)后與臨床類型和病理類型有直接關(guān)系。一般臨床病型中單純型預(yù)后最好，硬化型次之，炎癥型最差。換言之，臨床有明顯肝硬化者預(yù)后較差，如肝功能有嚴(yán)重?fù)p害者預(yù)后更差。癌細(xì)胞分化程度越好其預(yù)后也較好，單結(jié)節(jié)、小肝癌、包膜完整、無癌栓或癌細(xì)胞周圍有大量淋巴細(xì)胞浸潤者，預(yù)后較好;行根治性切除、術(shù)后AFP降至正常值者，預(yù)后也好?？傊?，決定肝癌預(yù)后的主要因素是腫瘤的生物學(xué)特性和宿主的抗病能力，這兩方面均隨著病程的發(fā)展而有所變化。因此，如能對原發(fā)性肝癌進(jìn)行早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療，一定會進(jìn)一步改善肝癌的預(yù)后。近年，肝癌病人生存率明顯提高。上海醫(yī)科大學(xué)肝癌研究所1958～1990年間住院病人的1450例肝癌中已有125例生存5年以上。這一結(jié)果在很大程度上依賴于外科手術(shù)對肝癌的根治性切除、二期切除、手術(shù)后復(fù)發(fā)再切除。外科治療的進(jìn)步也總是建立在診斷技術(shù)、綜合治療等基礎(chǔ)之上。甲胎蛋白的檢測、B超、CT的應(yīng)用是早期發(fā)現(xiàn)小肝癌的前提，根治性切除小肝癌又是提高肝癌總的5年生存率的重要途徑。上海醫(yī)科大學(xué)肝癌研究所統(tǒng)計資料顯示：1958～1993年共有514例小肝癌，其中474例行手術(shù)切除，手術(shù)死亡率為1.7%(死因主要為肝性腦病、肝腎功能衰竭)，5年生存率63.8%，10年生存率46.8%，生存最長者達(dá)36年。小肝癌切除療效最好，不能切除肝癌縮小后再切除，可獲得60.8%5年生存率，可切除大肝癌病人手術(shù)死亡率低于5%，根治切除術(shù)后5年生存率為40%。影響預(yù)后的因素如病期的早晚、腫瘤位置、治療方式、病理類型和腫瘤的生物學(xué)特性等等。在此僅討論與切除相關(guān)的影響預(yù)后的因素。
1.切除范圍 根治性切除術(shù)后顯著優(yōu)于姑息性切除。癌細(xì)胞經(jīng)過門靜脈系統(tǒng)造成肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，如果沿Glisson系統(tǒng)廣泛規(guī)則切除腫瘤，會減少復(fù)發(fā)，預(yù)后較好。實際上，大多數(shù)病人伴有肝硬化，切除范圍過大勢必引起肝功能難以代償，增加手術(shù)死亡率，因此，在此情況下外科醫(yī)生提出限量肝切除，即切除肝癌連同癌周1cm的無癌肝組織。但也有人認(rèn)為肝切線離癌邊緣1～2cm則才算根治性切除。Yoashida發(fā)現(xiàn)切除無癌肝組織1cm或不到1cm即夠，術(shù)后復(fù)發(fā)與切緣距離無關(guān);當(dāng)癌腫大于4cm時即使離開癌緣1cm切肝，仍不能防止復(fù)發(fā)。
2.門靜脈瘤栓 作為影響預(yù)后的重要因素是無可爭議的。伴癌栓病人切除術(shù)后復(fù)發(fā)率高于無癌栓者，預(yù)后差。
3.圍術(shù)期輸血 一般認(rèn)為對病人預(yù)后有不良影響。輸血組住院時間長，肝酶紊亂較嚴(yán)重，發(fā)熱率和并發(fā)癥較高，這種影響可能是輸血的免疫抑制結(jié)果。Sitzmann研究認(rèn)為輸血造成的不良影響與輸血的量有關(guān)，輸血4.0個單位的病人無并發(fā)癥，輸血4.0個單位以上者才有并發(fā)癥。Yamamoto隨訪252例肝癌切除病人發(fā)現(xiàn)，144例發(fā)生肝癌復(fù)發(fā)，其中74.3%(n=55)為輸血組病人，明顯高于未輸血組(50.5%，n=89)，故有人認(rèn)為圍術(shù)期輸血易促進(jìn)肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)，這一問題還待更多的研究證實。
4.腫瘤部位 肝門區(qū)(中央型)肝癌切除術(shù)后較周圍型預(yù)后差。上海醫(yī)科大學(xué)肝癌研究所的資料顯示肝門區(qū)肝癌切除術(shù)后1，3年生存率分別為65.7%、45.3%、38.3%，明顯低于同期周圍型肝癌切除術(shù)1，3，5年生存率(93.8%、86.1%、80.1%)，可能因肝門區(qū)肝癌貼近大血管，癌細(xì)胞較早隨血循環(huán)而在肝內(nèi)擴散，此外，因緊鄰大血管，切除范圍亦有限。
5.腫瘤大小 大肝癌切除術(shù)后總的預(yù)后不如小肝癌?？赡艽蟾伟┰谏L過程中常早已突破包膜，肝癌細(xì)胞亦早已向肝內(nèi)擴散所致。
對于合并嚴(yán)重肝硬化的小肝癌，采用局部根治性切除代替?zhèn)鹘y(tǒng)的肝葉切除可有效地提高手術(shù)切除率、降低手術(shù)死亡率，取得較好的遠(yuǎn)期療效。術(shù)后利用AFP和B超長期隨訪,以發(fā)現(xiàn)早期的肝癌復(fù)發(fā)灶，及時采取有效的治療措施，延長患者的生存期。動脈化療栓塞等治療,使腫瘤縮小后再行二期切除。手術(shù)治療、化療、放療、中醫(yī)治療、免疫生物治療相結(jié)合的綜合治療模式可以提高患者的生存期。盡管如此，但目前還存在很多問題，如原發(fā)性肝癌發(fā)病原因還不清楚。缺乏有效的預(yù)防措施;AFP陰性小肝癌的早期診斷還沒有完全解決;合并肝硬化和多中心發(fā)生肝癌尚沒有很好的治療辦法;術(shù)后復(fù)發(fā)率還很高，遠(yuǎn)期療效仍不滿意;目前還沒有發(fā)現(xiàn)對患者全身反應(yīng)小而對肝癌又有特效作用的藥物;綜合療法如何科學(xué)合理應(yīng)用;肝癌侵犯血管導(dǎo)致肝內(nèi)播散等等，這些問題都影響著肝癌的預(yù)后，有待盡快研究解決。