急性呼吸窘迫綜合征

　　(一)發(fā)病原因

　　在許多情況下，創(chuàng)傷者可發(fā)生呼吸損害。多發(fā)性肋骨骨折、肺挫傷、肺破裂、血胸和氣胸等造成胸廓及胸腔內的直接損傷是常見的原因。頭部創(chuàng)傷后意識昏迷者，由于血液和胃內容物的誤吸或神經源性反射性肺水腫，引起呼吸損害也不少見。近年來，對非胸廓的創(chuàng)傷者發(fā)生的急性呼吸衰竭，越來越被注意;如大量輸血及輸液過多，骨折后的脂肪栓塞，以及創(chuàng)傷后感染，都是造成呼吸窘迫綜合征的熟知原因。

　　1.休克 創(chuàng)傷者由于大量失血造成的低血容量，可致心輸出量降低，同時也造成肺血流量減少。由于肺血容量的減少和源源不斷地接受體循環(huán)而來的微型栓子，可堵塞肺血管床，致阻礙氣體交換的進行。破壞的血細胞和組織分解產物引起的支氣管和肺小血管收縮，可使毛細血管通透性增加，引起肺間質充血、水腫，使呼吸阻力加大。因而在持久性休克的基礎上，加上其他因素，如大量輸液、輸血等，即可導致呼吸窘迫綜合征。

　　2.脂肪栓塞 脂肪栓塞是多發(fā)骨折后常見的并發(fā)癥。大的脂肪滴可阻塞肺小動脈并使之擴張。小脂肪滴可彌散于很多微小血管，造成廣泛性微循環(huán)栓塞。同時中性脂肪在脂酶的作用下，分解成游離脂肪酸，它造成的化學性炎性反應，可導致肺水腫和肺出血，臨床上表現(xiàn)有低氧血癥，是肺功能損害的一個重要指標。

　　3.輸液過多 在嚴重創(chuàng)傷者中，由于應激反應，水和鹽潴留的反應時間較為持久，常超過72h。因此，傷后大量輸液可使幾升水潴留在體內，擴大了細胞外液量。同時大量電解質溶液還可稀釋血漿蛋白，降低血漿的膠體滲透壓，促使肺水腫加重。此外，如果肺臟本身又直接受到各種不同原因的損害，例如挫傷、誤吸、休克或膿毒癥等，則較正常肺臟更易潴留水分。因此，即使是輕微的輸液過量，也易造成肺水腫。所以，輸液過量在發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征的諸多因素中，是占有相當重要的地位。有作者研究狗發(fā)生肺水腫時的四肢、小腸和肺毛細血管靜水壓的差別，發(fā)現(xiàn)四肢毛細血管壓為16mmHg，小腸毛細血管壓為15.4mmHg時，才發(fā)生水腫;而肺毛細血管壓為7.6mmHg時，即發(fā)生肺水腫。

　　4.感染 化膿性感染可使細菌毒素或細胞破潰產物進入肺循環(huán)。在內毒素作用下，體內釋放出血管活性物質，如5-羥胺、組胺乙酰膽堿、兒茶酚胺等，能使毛細血管通透性增加。感染還可以轉移至肺部，從而并發(fā)肺功能衰竭。在休克、多發(fā)性創(chuàng)傷和大量輸液等因素，則容易使病人發(fā)生膿毒癥，其發(fā)生呼吸功能衰竭的機制見圖1。

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　　5.顱腦創(chuàng)傷 嚴重顱腦創(chuàng)傷常并發(fā)肺水腫。這是因為腦創(chuàng)傷可以激發(fā)強烈的交感神經沖動，導致顯著的末梢血管收縮，隨即迅速發(fā)生急性心力衰竭和肺水腫。若預先應用α腎上腺素能阻滯藥，可防止此種損害。最近發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后肺水腫的積液內蛋白質含量很高，故除高壓性水腫外，還可能有通透性水腫因素的存在。

　　6.誤吸 誤吸作為引起呼吸窘迫綜合征的原因之一，近來受到重視。誤吸大量的酸性胃內容物是非常嚴重的情況，小量pH低于2.5的酸性分泌物，也能造成嚴重后果，引起化學性肺炎和肺部感染，從而導致呼吸衰竭。

　　7.氧中毒 呼吸衰竭時，常用高濃度氧治療，但長期使用反而造成肺損害。決定氧中毒的主要因素是吸入氧的壓力和吸氧時間，吸入氧壓力愈大，時間愈長，氧對機體的可能損害就愈大。肺氧中毒時，支氣管的纖毛運動可受到明顯抑制。100%氧吸入6h，即可產生無癥狀的急性支氣管炎。Sevitt通過大量尸檢所見，認為透明膜和增生性肺炎為人肺氧中毒的特征。其主要的病理生理改變是通氣-灌流比例失調，大量血液流過肺的水腫、不張、突變和纖維變的區(qū)域，致使肺內生理分流顯著增多，形成靜脈血摻雜增加，于是產生持續(xù)性的低氧血癥。晚期則有氣體彌散障礙，二氧化碳排出受阻，此時即使吸入高濃度氧，并不能提高動脈氧分壓，只能加重對肺的毒性損害，實驗中可見動物常死于嚴重缺氧性心跳停搏。

　　ARDS的病因基多，按性質分類見表1，每類又有若干種疾病或致病因素。

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　　ARDS的病因各異，但是病理生理和臨床過程基本上并不依賴于特定病因，共同基礎是是肺泡-毛細血管的急性損傷。肺損傷可以是直接的，如胃酸或毒氣的吸入，胸啊創(chuàng)傷等導致內皮或上細胞物理化學性損傷。而更多見的則是間接性肺損傷。雖然肺損傷的機制迄今未完全闡明，但已經確認它是系統(tǒng)性炎癥反應綜合征的一部分。在肺泡毛細血管水平由細胞和體液介導的急性炎癥反應，涉及兩個主要過程即炎癥細胞的遷移與聚集，以及炎癥介質的釋放，它們相輔相成，作用于肺泡毛細血管膜的特定成分，從而導致通透性增高。

　　(二)發(fā)病機制

　　迄今對于本征發(fā)生的機制還不很清楚。下面一些曾被學者們設想過的機制，還沒有一種能解釋所有的發(fā)病情況。每一具體病人的發(fā)病，常需借助幾種機制來闡明。

　　1.肺水腫的產生 創(chuàng)傷、休克及各種致病因素等使肺循環(huán)血液灌流不足，都可直接損害肺泡和毛細血管。通過各種損害介質，如微血栓、血管活性物質或炎癥反應介質等引起肺泡-毛細血管膜的損害，使其通透性增加，液體便可從毛細血管內漏至肺泡或間質中，產生肺水腫。此外，休克、創(chuàng)傷或其他致病因素使腦血流灌注不足，腦代謝作用降低，產生反射性肺血管痙攣，從而引起肺靜脈壓增加。輸液過量等也都會加速肺水腫的產生。

　　有人觀察到血循環(huán)中的粒細胞、血小板及組織巨噬細胞中，都含有各種炎癥介質，如粒細胞的溶酶體水解酶及磷脂酶，當它們被釋放進入肺循環(huán)中，便可使肺泡毛細血管膜產生廣泛性損害，使通透性增加，蛋白質、血細胞及液體便可漏出血管外。同時血小板可分解出組胺、血清素及激肽，使血管內皮細胞收縮，細胞間隙加寬，蛋白質等易于滲出，也都有利于肺水腫的形成。

　　開始，水腫液僅出現(xiàn)在肺小動脈周圍的肺間質組織，以后逐漸增多，流至呼吸性細支氣管，最后充滿整個肺泡，發(fā)生通氣/血流灌注比例失調，形成低氧血癥。

　　2.肺內微血栓形成 Solliday等認為各種損害因素，都有可能使體內兒茶酚胺量增高，有時在治療過程中也可引起醫(yī)源性兒茶酚胺增加。兒茶酚胺增加有利于誘發(fā)血小板凝集，形成微血栓，當它們流至肺臟，即可阻塞肺的小動脈，引起肺循環(huán)障礙。凝集的血小板還可釋放出血清素和組胺，產生支氣管痙攣，影響肺的通氣功能。當血栓形成，纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白時，也會釋出血管活性肽，后者可更加重局部血管及支氣管痙攣，肺動脈壓增高，肺泡毛細血管通透性增加，從而產生肺泡及間質出血、水腫、肺泡內纖維蛋白沉積。此外，栓塞可影響肺營養(yǎng)血管的血流灌注，引起肺組織結構破壞，最后使肺順應性降低，產生呼吸窘迫綜合征。但Malik等認為，微血栓形成必須與血管內凝血同時存在，才會發(fā)生呼吸窘迫綜合征。

　　3.肺泡表面活性物質生成減少 當呼吸窘迫綜合征發(fā)生時，常有I型肺泡上皮細胞損害，它的破壞，不但嚴重地損害肺泡毛細血管在血管屏障的完整性，而且還必須由Ⅱ型上皮細胞分化代替破壞了的I型上皮細胞，所以直接影響了肺泡表面活性物質的數(shù)量和質量。此外，由于肺泡水腫液體充盈，肺泡表面活性物質的活性亦有降低，肺泡將趨于萎縮，因此肺容量即可下降，產生呼吸困難。

　　創(chuàng)傷、手術或其他疾病以后發(fā)生的呼吸窘迫綜合征，往往有一定潛伏期，表面活性物質的半衰期是18～24h，兩者在時間上近似，因此，有人認為呼吸窘迫綜合征的發(fā)生，是由于表面活性物質產生減少所致。

　　4.ARDS的病理基礎是由多種炎癥細胞(巨噬細胞、嗜中性粒細胞和淋巴細胞等)介導的肺臟局部炎性反應和炎癥反應失控所致的肺毛細血管膜損傷。其主要病理特征為由肺微血管通透性增高而導致的肺泡滲出液中富含蛋白質的肺水腫及透明膜形成，可伴有肺間質纖維化。

　　在出現(xiàn)臨床癥狀后的前18h內，肺大體表現(xiàn)不甚顯著，僅有少量散在的充血和肺不張區(qū)。在休克后18～72h，則病變嚴重，表現(xiàn)為整個肺葉呈出血性病變。鏡檢有嚴重肺靜脈充血、散在的血栓栓塞形成、間質水腫、血管和支氣管周圍出血和肺泡出血。72h后可見透明膜和支氣管肺炎，繼而出現(xiàn)彌散性纖維變性改變，滲出性增殖性改變可同時相間存在。病理改變的特點可歸納如下：

　　(1)滲出期(24～48h)：肺泡和間質水腫，毛細血管充血，I型肺泡細胞破壞，早期透明膜形成。水腫液的蛋白含量及成分與血漿相近似。肺微血管的內皮細胞大致上是完整的，未見細胞連接處缺口。不過在間質內可發(fā)現(xiàn)紅細胞，提示肺微血管內皮發(fā)生短暫的漏縫?？赡苡捎趦绕ぜ毎^強的修復能力，使內皮層短暫的損害難以被發(fā)覺。

　　(2)細胞增殖期(3～7天)：Ⅱ型細胞增生，炎性細胞浸潤肺間隔，透明膜機化。Ⅱ型細胞在滲出期后，作為最初修復反應，開始迅速增殖，這與基礎疾病未能得到控制而產生持續(xù)的損傷性刺激有關。在此期，中性白細胞附著在肺血管內皮細胞表面，肺血管微血栓形成。肺實質的改變表現(xiàn)為上皮層增厚，間質明顯腫大，微血管大為減少或受擠壓而塌陷。此期的間質腫大是由于水腫以及細胞增殖。

　　(3)纖維增殖期(>7～10天)：透明膜和肺泡隔的纖維化，肺泡管纖維化。

　　(4)鏡檢所見：肺泡呈擴張，肺泡孔明顯增大，肺泡壁中毛細血管更加清晰，部分Ⅰ型肺泡及毛細血管內皮細胞腫脹，在肺泡毛細血管內可見有纖維蛋白、血小板、紅細胞和白細胞集聚現(xiàn)象。大部分肺組織中，白細胞顯著增加，在紅細胞和肺泡表面，可見有纖維素樣物質附著。Ⅱ型細胞的核染色質變粗，核周空隙增寬，線粒體紊亂或消失，內質網擴張，板層體結構破壞或有排空現(xiàn)象，所以Ⅱ型細胞的胞質中出現(xiàn)大小不等的空泡。在肺泡腔內，可見游離或成團的白細胞、紅細胞、巨噬細胞和脫落的Ⅱ型細胞，有的肺泡腔中還布滿水腫液或其他黏液樣分泌物。肺間質部分組織間隙增寬，可出現(xiàn)不同程度水腫，偶見彈力纖維和膠原纖維排列稀疏和紊亂。病變嚴重處肺泡結構模糊，界限不清，肺泡上皮細胞的表面可被縱橫交錯的纖維素所覆蓋。

　　(一)炎癥細胞的遷移與聚集 幾乎所有肺內細胞都不同程度地參與ARDS的發(fā)病，而作為ARDS急性炎癥最重要的效應細胞之一的則是多形核白細胞(PMNs)。分離人且間質中僅有少量PMNs，約占1.6%。在創(chuàng)傷、膿毒血癥、急性胰腺炎、理化刺激或體外循環(huán)等情況，由于內毒素脂多糖(LPS)、C5a、白細胞介素-8(IL-8)等因子作用，PMNs在肺毛細血管內大量聚集，首先是附壁流動并黏附于內皮細胞，再經跨內皮移行到肺間質，然后藉肺泡上皮脫屑而移至肺泡腔。這一過程有多種黏附分子的參與和調控。PMNs呼吸暴發(fā)和釋放其產物是肺損傷的重要環(huán)節(jié)。肺泡巨噬細胞(AMs)除作為吞噬細胞和免疫反應的抗原遞呈細胞外，也是炎癥反應的重要效應細胞，參與ARDS的發(fā)病，經刺激而激活的AMS釋放IL-1、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-87等促使PMNs在肺趨化和聚集很可能是ALI的啟動因子。血小板聚集和微栓塞是ARDS常見病理改變，推測血小板聚集和微栓塞是ARDS常見病理改變，推測血小板及其產物在ARDS如病機制中也起著重要作用。近年發(fā)現(xiàn)肺毛細血管和肺泡上皮細胞等結構細胞不單是靶細胞，也能參與炎癥免疫反應，在ARDS在次級炎癥反應中具有特殊意義。

　　(二)炎癥介質釋放 炎癥細胞激活和釋放介質是同炎癥反應伴隨存在的，密不可分，這里僅為敘述方便而分開討論。以細菌LPS刺激為例，它與巨噬細胞表面受體結合，引起細胞脫落和細胞小器釋放眾多介質，包括：①脂類介質 如花生四烯酸代謝產物、血小板活化因子(PAF);②反應性氧代謝物 有超氧陰離子(O2-)、過氧化氫(H2O2)、羥根(OH·)和單體氧(IO2)，除H2O2外，對稱氧自身虛夸。③肽類物質 如PMNs/AMs蛋白酶、補體底物、參與凝血與纖溶過程的各種成份、細胞因子，甚至有人將屬于黏附分子冢族的整合素也列如此類介質。

　　(三)肺泡毛細血管損傷和通透性增高 維持和調節(jié)毛細血管結構完整性和通透性的成分包括細胞外基質、細胞間連接、細胞骨架以及胞飲運輸與細胞底物的相互作用。ARDS的直接和間接損傷對上述每個環(huán)節(jié)都可以產生影響。氧自身基、蛋白酶、細胞因子、花生四烯酸代謝產物以及高荷電產物(如中性粒細胞主要陽離子蛋白)等可以通過下列途徑改變膜屏障的通透性;⑴裂解基底膜蛋白和(或)細胞粘附因子;⑵改變細胞外系纖維基質網結構;⑶影響細胞骨架的纖絲系統(tǒng)，導致細胞變形和連接撕裂。

　　病理生理

　　(一)基本病理生理 可用圖1表達。需要指出的是，一般都認為ARDS的損傷及其病理改變是彌漫性的，而近年來從影像學和應用惰性氣體測定氣體交換的研究表明，肺損傷并非過去理解的那樣彌漫和均一，因此提出一個“兩室模型”：一室為接近正常的肺，對于所施加于它的壓力和通氣反應并無異者;二室為病肺，其擴張和通氣減少，但接受不成比例的血流。在早期兩室中許多可開放的肺單位可以隨著所施壓力的增加或體位的改變而互換，因此表態(tài)壓力-窖曲線顯著滯后和呈雙相形態(tài)。早期肺水腫使肺泡容量減少，從某種意義上說只是充盈氣量減少，而非肺容量本身降低，在功能殘氣位總的肺和胸廓容量均在正常范圍，特異性肺順應性(specific compliance)即順應性/肺容量也屬正常。

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　　(二)氧耗-氧供的病理性依賴和多器官功能衰竭

　　近年來一些研究發(fā)現(xiàn)在ARDS存在氧耗-氧供(Vo2Qo2)關系異常，并認為這上ARDS和多器官功能衰竭的共同病理生理基礎。健康人氧供可以有變化，即使減少，而器官的氧攝取和消耗維持相對穩(wěn)定，即在臨界閾值以上器官氧耗并不依賴氧供。乃是因為局部代償作用和灌注毛細血管截機種增加和氧攝取增加所致。在ARDS這種代償機制耗竭，在所有氧供水平都出現(xiàn)氧耗對氧供的絕對依賴或病理性依賴(圖2)。這種病理現(xiàn)象在肺表現(xiàn)為VA/Q比例失調，在肺外器官則為組織與毛細血管間氧交換障礙。Vo2/Qo2關系異常導致細胞氧合和代謝障礙，引起損傷。氧供求失衡源于局部代償機制耗竭，其解釋一說是血流重新分布，流向低拉耗器官如骨骼肌，引起重要臟器氧供不敷需要;另一種廉潔是重要器官毛細血管內皮損傷，組織水腫，彌散距離增大以及毛細胞截面積減少。引起損傷的基本原因是炎癥細胞的普遍激活和介質釋放。目前比較傾向于后一觀點，并認為ARDS和多器官功能衰竭具共同的發(fā)病機制，由于肺毛細血管床特別豐富，往往成為炎癥損傷的最先靶器官。ARDS早期搶救有效或引起系統(tǒng)性炎癥反應的病因被自限或控制，則病程僅表現(xiàn)為ARDS而不出現(xiàn)多器官功能衰竭。ARDS發(fā)展或演變?yōu)槎嗥鞴偎ソ?，感染可能是最重要的觸發(fā)或推動因素。
【病理改變】
各種病因所致的ARDS病理變化基本相同，可以分為滲出、增生和纖維化三個相互關聯(lián)和部分重疊的階段。
(一)滲出期 見于發(fā)病后第一周。肺呈暗紅或暗紫的肝樣變，可見水腫、出血。重量明顯增加。24小時內鏡檢見肺微血管充血、出血、微血栓，肺間質和肺泡內有蛋白質水腫液及炎癥細胞浸潤。若為感性病因引起者，肺泡腔PMNs聚集和浸潤更為明顯。72小時后由血漿蛋白凝結、細胞碎化、纖維素形成透明膜，灶性或大片肺泡萎陷不張。在急性滲出期Ⅰ型細胞受損壞死。
(二)增生期 損傷后1～3周，肺Ⅱ型上皮細胞增生覆蓋剝落的基底膜，肺泡囊和肺泡管可見纖維化，肌性小動脈出現(xiàn)纖維細胞性內膜增生，導致血管腔截面積減少。
(三)纖維化期 生存超過3～4周的ARDS患者肺泡隔和氣腔壁廣泛增厚，散在分隔的膠原結締組織增生致彌漫性不規(guī)則纖維化。肺血管床發(fā)生廣泛管壁纖維增厚，動脈變形扭曲，肺行血管擴張。即使非感染性病因引起的ARDS，在后期亦不避免地合并肺部感染，常見有組織壞死和微小膿腫。