克山病

(一)發(fā)病原因
克山病的病因目前尚不清楚，有關(guān)的病因?qū)W說多達10余種，根據(jù)大量的現(xiàn)場調(diào)查和實驗分析，多數(shù)學(xué)說已被淘汰，當(dāng)前克山病病因研究集中在生物地球化學(xué)病因和生物病因兩大方面。
1.生物地球化學(xué)病因 研究認為，病區(qū)特定的自然環(huán)境與克山病發(fā)病有關(guān)，環(huán)境中化學(xué)物質(zhì)通過水土-食物鏈作用于人體，因此研究包括兩個方面：一為中毒學(xué)說(包括鋇、水中腐殖酸、亞硝酸鹽等)，二為飲食中化學(xué)物質(zhì)(硒、鎂、鉬)缺乏或失衡學(xué)說。據(jù)調(diào)查本病有明顯的地區(qū)性，病區(qū)的土壤、水質(zhì)和糧食中缺乏某些人體需要的微量元素如硒、鉬、鎂等或有關(guān)的營養(yǎng)物質(zhì)，從而干擾了心肌代謝，引起心肌或損傷而罹病。中國科學(xué)院克山病防治組進行了病區(qū)和非病區(qū)內(nèi)外環(huán)境中硒的測定，發(fā)現(xiàn)病區(qū)的水和糧食中硒含量明顯降低，病區(qū)人群的血硒和頭發(fā)硒含量亦低。并調(diào)查，從水土含硒量低的病區(qū)到相鄰的水土含硒較高地區(qū)，發(fā)現(xiàn)其糧食中硒的含量升高，本病亦減少。
多年來研究發(fā)現(xiàn)缺硒可使一些動物發(fā)生心肌病變，并致細胞免疫及機體免疫功能下降，表現(xiàn)為抗體生成減少，對抗原反應(yīng)降低，吞噬能力下降。適量的硒對缺硒造成的心肌損害有明顯保護作用及抗氧化能力。且可改善機體抗感染的能力。硒又是谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-px)的一個組成成份，該酶的主要作用是還原脂質(zhì)過氧化物，清除氧自由基從而保護了細胞膜的完整性，低硒可使GSH-px活性降低，造成心肌膜系統(tǒng)損傷。近年研究尚發(fā)現(xiàn)維生素E可保護此酶活力，提示除低硒外亞硝酸鹽過多及維生素E缺乏可能參與了克山病發(fā)病環(huán)節(jié)。硒缺乏實驗動物的心肌標(biāo)本作電鏡和細胞化學(xué)檢查(細胞色素氧化酶、酸性磷酸酶和Ca2+ATP酶)，顯示心肌膜呈不同程度損傷;心肌氧化磷酸化障礙，氧利用低，ATP合成減少。細胞器內(nèi)ATP依存在鈣的調(diào)節(jié)運轉(zhuǎn)異常，導(dǎo)致細胞器和收縮成分一系列改變。
近年有研究報告，低鎂(紅細胞及血漿中鎂含量顯著降低)，亦可能是本病病因之一，并提出鎂治療本病及其心律失常之必要性。
2.生物病因 研究認為單純低硒等因素不能完全解釋克山病的流行規(guī)律，
有些特點卻符合生物因子感染特征，如從克山病心肌組織中可分離到多株病毒，其中有柯薩奇B組病毒。血清學(xué)研究結(jié)果也表明約有1/3的急型和67.9%的亞急型克山病患者雙份血清柯薩奇B組病毒中的抗體呈4倍增高，用分離到的柯薩奇B組病毒接種低硒乳鼠導(dǎo)致的心肌病變，損傷程度和病變檢出率也顯著高于正常硒組。病毒對心肌的損傷除病毒的直接溶細胞作用外，并可誘發(fā)細胞毒性T細胞、B細胞、T輔助細胞增生旺盛，所以生物病因研究認為克山病的發(fā)病可能以低硒為基本因素，部分病例在有柯薩奇B組病毒感染時即可發(fā)病，而且由此引發(fā)的自身免疫反應(yīng)又進一步加重了心肌損害。
總之，本病病因未完全明確，可能在低硒的基礎(chǔ)上，各種綜合因素參與相互作用而致病。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制
(1)生物地球化學(xué)病因：該理論認為，克山病的病因存在于病區(qū)水土之中，通過食物鏈作用于人體，通過氨基酸、維生素和微量元素缺乏或失衡，引起心肌損害而致病。
①內(nèi)外環(huán)境低硒：內(nèi)外環(huán)境低硒與克山病的發(fā)生密切相關(guān)。大量研究表明，克山病均發(fā)生在低硒地帶，病區(qū)糧食中硒含量明顯低于非病區(qū)，頭發(fā)和血液中硒含量明顯低于非病區(qū)居民，顯示病區(qū)內(nèi)外環(huán)境中硒含量不足。通過黑龍江、陜西、四川等地逾10萬人口服亞硒酸鈉預(yù)防克山病的試驗，發(fā)現(xiàn)補硒對預(yù)防急型和亞急型克山病的發(fā)病有顯著效果。此外，克山病人和病區(qū)人群存在以低硒為中心的代謝改變，如病人及病區(qū)人群組織和血液中谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)含量明顯低于非病區(qū)人群;血漿脂質(zhì)過氧化物(MDA)、游離脂肪酸(FFA)等成分明顯高于非病區(qū);病人紅細胞中自由基含量及血紅蛋白氧化率顯著高于非病人，病區(qū)兒童亦高于非病區(qū)兒童。但低硒不能完全解釋克山病的所有流行特征，如并非所有低硒地區(qū)都有克山病發(fā)生;雖然病區(qū)普遍低硒，但發(fā)病僅占居民的一小部分;病區(qū)硒水平并不隨克山病的年度和季節(jié)多發(fā)而相應(yīng)改變;同一病區(qū)的病兒和非病兒，頭發(fā)中硒和血液中硒沒有明顯的差異等。因此，目前認為，硒缺乏是克山病發(fā)病極其重要的地區(qū)性因素，但并非惟一因素。
②維生素E(VE)缺乏：近年來發(fā)現(xiàn)，VE各組分中抗氧化作用最強的α-生育酚(α-toco)在病區(qÅ«)糧中的含量普遍低于非病區(qÅ«)，同時還證實病區(qÅ«)人群(包括克山病患者和健康人)血漿中α-tocoå’ŒVE的總量均顯著低于非病區(qÅ«)健康人，病人紅細胞膜中的α-tocoå’ŒVE的總量亦明顯低于非病區(qÅ«)正常人，表明克山病病人普遍處于低VE狀態(tài)。病區(qÅ«)糧中多不飽和脂肪酸(PUFAs)水平普遍高于非病區(qÅ«)，α-toco(mg)與PUFAs(g)的比值普遍低于非病區(qÅ«)，而生物體內(nèi)çš„PUFAs有賴于VE的保護，提示病區(qÅ«)人群可能存在α-toco的相對不足，從而進一步降低機體的抗氧化能力。
③蛋白質(zhì)和氨基酸：病區(qū)居民動物性和植物性蛋白質(zhì)的攝入量明顯低于非病區(qū);病區(qū)糧食中必需氨基酸含量低于非病區(qū)。病區(qū)人群血漿中含硫氨基酸(S-AA)如蛋氨酸缺乏，使得從膳食中攝入的硒蛋氨酸替代蛋氨酸參與蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致硒不能發(fā)揮其應(yīng)有的生理功能。S-AA還是谷胱甘肽的前體，其攝入不足將導(dǎo)致谷胱甘肽合成減少，后者不僅是GPX反應(yīng)的特異底物，而且本身就是一種自由基清除劑。由此可見，低硒、S-AA攝入不足和低VE均可導(dǎo)致機體抗氧化能力下降。
④膳食高錳：既往研究表明，多數(shù)低硒地區(qū)，內(nèi)外環(huán)境存在相對高錳現(xiàn)象。實驗表明，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)供應(yīng)不足時，外源性錳可在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致硒排出加劇，組織硒含量下降，影響細胞尤其是紅細胞和心肌的抗氧化能力。而貧硒與富錳相組合，并相互影響，可進一步降低心肌的抗氧化能力，加重心肌損害。
⑤膳食低鈣：病區(qū)居民膳食單一，鈣攝入不足特別明顯。動物實驗發(fā)現(xiàn)，低鈣可加重低硒導(dǎo)致的心肌壞死，因此膳食低鈣亦可能在克山病復(fù)合致病因素中具有重要作用。這可以解釋為何克山病多發(fā)生于需鈣量大的生育期婦女和生長期兒童。
(2)生物病因：
①腸道病毒：從克山病患者血液和死者心肌組織及其他臟器中可分離出多種病毒，如柯薩奇病毒A9、B1、B2、B3、B4等型，埃可病毒第12型，腺病毒第7型等。血清學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，克山病患者腸道病毒中和抗體陽性率遠高于非病區(qū)對照組，僅柯薩奇B組病毒中和抗體的陽性率就高達68.6%～90%，并發(fā)現(xiàn)約1/3的亞急型、急型病人抗體效價呈4倍增長，患兒血清中柯薩奇病毒IgM陽性率高達69.4%，表明大部分克山病患者有新近發(fā)生的腸道病毒感染。國內(nèi)用原位核酸雜交和套式聚合酶鏈反應(yīng)等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)各型克山病心肌標(biāo)本中均有腸道病毒RNA存在，陽性率分別為85.7%和90%。這些研究結(jié)果提示，要重視腸道病毒，特別是柯薩奇B組病毒感染在克山病發(fā)病中的作用。
國外動物實驗研究表明，在缺硒和低VE情況下，小鼠更易感染柯薩奇病毒。在柯薩奇病毒感染、低VE條件下的心肌，可見其病變更嚴重;通常不引起心肌炎的良性毒株CVB3/0也在低VE的小鼠中引起心肌病變;同時從其心肌中分離得到的病毒，經(jīng)細胞傳代接種至已補充VE的小鼠時，亦能引起明顯的心肌損傷，表明在低VE條件下良性CVB3/0可能發(fā)生了表型轉(zhuǎn)變。缺硒亦有類似情況，如將從缺硒鼠心肌分離所得的CVB3與良性CVB3/0進行核苷酸序列對比分析，發(fā)現(xiàn)有6處(第234，788，2271，2438，3324，7334位)核苷酸發(fā)生了點突變，而這些突變與已知的致心肌炎病株CVB3/20、CVB3/M1的核苷酸序列相一致。此外，硒蛋白如GPX，不僅高等生物細胞可合成，CVB3也可編碼。而GPX的部分氨基酸序列與CVB3同源，與衣殼蛋白VP3可形成融合蛋白。前述缺硒或硒蛋白酶基因敲除后CVB3/0的突變位點就有一個位于該區(qū)域。因此，有人推測，突變株致病可能也與此GPX融合蛋白的功能失活有關(guān)。
②串珠鐮刀菌素：有人從病區(qū)糧中提取出串珠鐮刀菌素，并推測糧食污染串珠鐮刀菌素為克山病病因。但是，串珠鐮刀菌在克山病病區(qū)和非病區(qū)均有分布，且都不是優(yōu)勢菌;該菌在不同糧食種類之間污染的差別大于病區(qū)與非病區(qū)同種糧食間的差別;其污染分布與克山病的地區(qū)性分布亦不相吻合;串珠鐮刀菌素的毒性與染毒對象的硒營養(yǎng)狀態(tài)無關(guān);補硒或補充VE對串珠鐮刀菌素的毒性沒有抑制或減輕作用，與硒預(yù)防克山病的實踐不符;在串珠鐮刀菌素所致的心肌損害中未見類似克山病的心肌酶學(xué)和病理改變。所以，目前認為串珠鐮刀菌素在克山病病因中的作用有待進一步探討。
總之，目前認為，克山病是一種由復(fù)合致病因素引起的地方性心肌病，其基本病因是由于生物地球化學(xué)因素與膳食營養(yÇŽng)因素疊加，造成低硒以及與之密切相關(guān)çš„VE(α-生育酚)攝入不足等。低硒、低VE普遍作用于病區(qÅ«)人群，通常只引起心肌代謝障礙或潛在的亞臨床損害，要造成心肌急劇壞死和臨床發(fā)ç—…，還得有一些誘發(fā)å› ç´ (條件因素)參與作用。這些因素并不存在明顯的地區(qÅ«)性差異，但能對克山病的臨床發(fā)病、年度多發(fā)、季節(jié)多發(fā)發(fā)揮重要影響，如柯薩奇病毒感染是一種重要的條件致病因素。
2.病理 大量尸檢證實，我國東北、華北、西北及西南各病區(qū)的各型克山病的病變特征基本一致，是以心肌細胞線粒體損害為主的代謝性心肌病變。肉眼觀心臟呈肌原性擴張，心室向兩側(cè)普遍擴張，嚴重者呈球形，心室壁常不增厚。切面見心肌實質(zhì)有互相交織的變性、壞死及纖維化病灶。心內(nèi)膜有斑片狀增厚，20%的病人有附壁血栓及肺、腦、腎、脾、腸系膜和末梢血管栓塞。心臟瓣膜及冠狀動脈基本正常。光鏡下，可見心肌細胞彌漫性變性和灶狀壞死，以左心室及室間隔多見，且程度較重，而右心室較輕;心室比心房重;心室內(nèi)、中層比外層重;急型克山病心內(nèi)膜下心肌壞死可達95%，但兒童心室中、外層病變比心內(nèi)膜重。心肌病灶與冠狀動脈的逐級分支密切相關(guān)，在兒童亞急型者更明顯。心肌細胞呈顆粒樣變性，其內(nèi)可有大小不等的空泡變性，或可呈排列整齊的脂肪變性所致的心肌壞死。同一病變中，凝固性及溶解性壞死可混合存在，其中急型重癥以凝固性壞死為主，而亞急型則以溶解性壞死為主，常伴有不同程度的繼發(fā)性炎癥反應(yīng)。病變可侵犯傳導(dǎo)系統(tǒng)，以雙側(cè)束支尤其是右束支病變更嚴重。
電鏡主要可見線粒體腫脹、增生，線粒體嵴破壞、心肌細胞外膜系統(tǒng)損害和毛細血管內(nèi)皮損傷。結(jié)合組織化學(xué)分析，可見此種病理變化與心肌細胞的氧化、還原代謝系統(tǒng)障礙有關(guān)。因此有人認為本病是一種以心肌細胞線粒體損害為主要特征的原發(fā)性代謝性心肌病(心肌線粒體病)。應(yīng)用心內(nèi)膜心肌活檢術(shù)，對潛在型和慢型克山病心肌行電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，心肌細胞的膜系統(tǒng)有明顯改變，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、T管、閏盤擴張，線粒體增生、異型，肌原纖維異常分支以及微小的肌溶解和間質(zhì)纖維化等。
應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)，在心肌病灶周圍或散在分布有凋亡之心肌細胞，提示心肌細胞凋亡也參與了心肌損害的發(fā)生與發(fā)展。
除心肌外，其他臟器如骨骼肌、肺臟、胰腺、甲狀腺等多為淤血性改變。