小兒白塞病

(一)發(fā)病原因
確切病因不明?，F(xiàn)有資料認(rèn)為環(huán)境與遺傳因素與本病的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)。
1.環(huán)境因素
(1)微生物感染：?jiǎn)渭儼捳畈《?、丙型肝炎病毒、鏈球菌sanguis、結(jié)核桿菌均被疑為可能的病因，然無確切證據(jù)。有人認(rèn)為熱休克蛋白(heat shock protein，HSP)，一種真核生物進(jìn)化過程中保留的極為保守而廣泛存在的分子，它們?cè)跓岫?、與自由基接觸、缺氧、主要營養(yǎng)成分缺乏的刺激下可以由細(xì)菌或宿主細(xì)胞產(chǎn)生。細(xì)菌產(chǎn)生的HSP可以刺激病人的T淋巴細(xì)胞。
(2)地理：本病患病率高的人群都位于一個(gè)特點(diǎn)的地區(qū)，橫跨亞洲，屬當(dāng)年東西方商業(yè)交流的路途。而且同為土耳其人，移居德國后的患病者較歐洲部分的土耳其人低5倍，較亞洲部分的土耳其人低18倍。移居夏威夷后的日本人其患病率低于日本本土者。這些都提示一個(gè)未知的與地理環(huán)境有關(guān)的因素在起作用。
(3)種族：西方白種人的患病率明顯較中東人及黃種人為低。在伊朗境內(nèi)的土耳其族患病率明顯高于該國的其他民族。伊朗另一少數(shù)民族來自古老的稚利安族(白人種族)，罕見BD。
2.遺傳因素
(1)家系調(diào)查：BD有家族史者在日本為2%～3%，在土耳其及其他中東國家為8%～34%，大部分為一級(jí)親屬。土耳其有報(bào)道患者的同胞患病的危險(xiǎn)因子達(dá)11.4～52.5。說明BD有遺傳的傾向。
(2)遺傳基因：
①HLA-B5(B51)：各國均報(bào)道了BD與HLA-B5(B51)有密切相關(guān)性。在亞洲具此基因的BD患者達(dá)81%，日本達(dá)55%，對(duì)照人群10%～15%，相對(duì)危險(xiǎn)性6.7。歐洲10個(gè)國家BD者的HLA-B5的陽性率為25%～79%，而各自的對(duì)照組為3%～28%，相對(duì)危險(xiǎn)性1.5～10.9。在我國BD患者的HLA-B頻率為37.5%。許多人認(rèn)為HLA-B*5101(B5的亞型)具有貝赫切特病基因的決定簇(即DAIXXXXXF)，它可能起自身抗原的作用。在有嚴(yán)重內(nèi)臟病變和眼病的BD，HLA-B5(B51)的陽性率較無內(nèi)臟病變和眼病者為高，因此它也被認(rèn)為與BD疾病的嚴(yán)重性相關(guān)。
②MIC：本基因位于第6染色體HLA-B位點(diǎn)與TNF位點(diǎn)之間，靠近B位點(diǎn)，有亞型A與B。MIC A與BD有關(guān)。MIC A在BD中較對(duì)照人群明顯升高(前者為74.0%，后者為45.6%)。但有人以為MIC A與B51有很強(qiáng)的連鎖，且其異質(zhì)性低，因此不像是一個(gè)與BD相關(guān)的主要基因。MIC A主要由內(nèi)皮細(xì)胞及纖維細(xì)胞表達(dá)，它刺激T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化，因此BD的血管損傷可能與它有關(guān)。
(二)發(fā)病機(jī)制
BD發(fā)病機(jī)制涉及細(xì)胞免疫和體液免疫。
1.細(xì)胞免疫
(1)活化的Tç´°(xì)胞出現(xiàn)在患者的局部組織和周圍血中，其中CD4 å’ŒCD8 均有增多，γδTç´°(xì)胞也增多。各個(gè)患者Tç´°(xì)胞受體TCRβ株升高不一致，即TCRVβ呈多態(tài)性，說明Tç´°(xì)胞升高是由多種不同抗原促發(fā)的。由于周圍血中IL-2å’ŒIFNβ是增高的，Th2分泌的細(xì)胞因子IL-4å’ŒIL-10呈低水平，因此BD屬Th1占優(yōu)å‹¢(shì)çš„ç´°(xì)胞免疫反應(yÄ«ng)。而血循環(huán)中的致炎性細(xì)胞因子IL-1β、TNF-αå’ŒIL-8也是增高的。
(2)中性粒細(xì)胞的反應(yīng)是一非特異性的細(xì)胞反應(yīng)，在本病中有一定作用，如本病中出現(xiàn)的非細(xì)菌性化膿性毛囊炎、針刺反應(yīng)、前房積膿均顯示有大量中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)、活化和功能亢進(jìn)。來自BD患者的中性粒細(xì)胞具有產(chǎn)生大量過氧化物和溶酶體酶及加強(qiáng)趨化作用的能力，以致造成組織損傷。中性粒細(xì)胞的活化可能與致炎性細(xì)胞因子的促發(fā)有關(guān)。
(3)內(nèi)皮細(xì)胞：血管內(nèi)皮細(xì)胞襯于血管內(nèi)壁，為血流提供光滑表面，維持血液正常的流動(dòng)。也作為滲透膜調(diào)節(jié)血管內(nèi)、外的物質(zhì)交換。近年來發(fā)現(xiàn)它能合成、釋放活性物質(zhì)如血管舒張因子和收縮因子，抗凝血和促凝血因子，促進(jìn)和抑制血管壁細(xì)胞生長(zhǎng)因子，防止血細(xì)胞粘附于血管壁因子等。當(dāng)受到刺激(如致炎細(xì)胞因子)后，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的黏附分子增多，有利于血小板和白細(xì)胞黏附于其壁，形成血栓。同時(shí)白細(xì)胞外移，活化釋放導(dǎo)致組織損傷的介質(zhì)，并擴(kuò)大了自身組織的損傷。內(nèi)皮細(xì)胞受損后有抗原遞呈，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用，目前認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞參與了系統(tǒng)性血管炎的發(fā)生和發(fā)展。然而，由于內(nèi)皮細(xì)胞本身的異質(zhì)性，不同大小、種類和不同器官的內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)、功能不同，解釋了不同血管炎中受損器官和臨床表現(xiàn)的迥異。
2.體液免疫 BD與其他具有已知的自身抗體的彌漫性結(jié)締組織病不同。它與抗核抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、抗磷脂抗體的相關(guān)性不明顯。近年來的研究認(rèn)為抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(AECA)與血管炎病有一定相關(guān)性，它可以出現(xiàn)在多種血管炎病變中：如原發(fā)性血管炎病中的大動(dòng)脈炎、川崎病、韋格納肉芽腫、顯微鏡下多血管炎等，繼發(fā)性血管炎中的狼瘡腎炎和皮肌炎。在BD中其陽性率為28%。
AECA的靶抗原在各個(gè)血管炎中很不相同：在SLE有DNA、DNA-組蛋白、核糖體P蛋白，系統(tǒng)性血管炎有蛋白酶3或髓過氧化酶，在BD的靶抗原尚不明。
AECA與內(nèi)皮細(xì)胞損傷的因果關(guān)系尚不明確。但它可以活化內(nèi)皮細(xì)胞，促發(fā)補(bǔ)體依賴和(或)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷持續(xù)或進(jìn)一步進(jìn)展。
3.交叉免疫反應(yīng)
(1)由于細(xì)菌的HSP65和人的HSP60 間有50%以上的氨基酸序列排列相似。又有證明在人黏膜和皮膚有大量HSP60，因此當(dāng)細(xì)菌入侵人體時(shí)，易感者通過T細(xì)胞對(duì)HSP65起了交叉免疫反應(yīng)，促使黏膜和皮膚HSP60的活化出現(xiàn)口腔潰瘍和皮損。
(2)外界病原體的侵入可引起急性葡萄膜炎及視網(wǎng)膜炎。網(wǎng)膜受損后產(chǎn)生的自身抗原(S-Ag)中部分氨基酸序列(aa 342-355)與HLA-B51及HLA-B27的抗原序列有部分相共，成為共同抗原決定簇。通過交叉細(xì)胞免疫反應(yīng)，使BD(HLA-B51)和脊柱關(guān)節(jié)病(HLA-B27)的患者出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的葡萄膜炎。
4.凝血機(jī)制異常 BD出現(xiàn)血栓性血管炎較其他血管炎為多見。這很可能與內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)。由于BD內(nèi)皮細(xì)胞釋放的血漿Ⅷ因子相關(guān)抗原vWF高，促進(jìn)血小板活化并黏附于內(nèi)皮細(xì)胞而血漿纖溶系統(tǒng)受抑(纖溶酶原激活物抑制物升高)和自然抗凝物質(zhì)(thrombomudulin)減少，均使BD處于凝聚亢進(jìn)的狀態(tài)。另外，又通過血管壁內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子和選擇素的受體使白細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，更促使血栓的形成及局部血管的炎癥反應(yīng)。
5.病理 BD的主要病理特點(diǎn)是非特異性血管炎(包括不同大小的靜脈、動(dòng)脈和毛細(xì)血管)。在血管周圍有中性多形核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞的浸潤(rùn)，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，嚴(yán)重者管壁彈力層破壞，纖維素樣壞死和免疫復(fù)合物在管壁沉積。炎癥可累及血管壁全層，形成局限性狹窄和(或)動(dòng)脈瘤，兩種病變可在同一患者同時(shí)交替出現(xiàn)。
本病的另一特點(diǎn)是在不同類型和大小的血管炎基礎(chǔ)上形成由血小板、白細(xì)胞黏附于管壁內(nèi)皮細(xì)胞的血栓，使得血管腔狹窄，組織因缺氧而變性和功能下降。