妊娠合并子宮肌瘤

(一)發(fā)病原因
有關(guān)子宮肌瘤形成及生長的病因迄今仍不十分清楚，可能涉及到正常肌層的體細(xì)胞突變、性激素及局部生長因子間的較為復(fù)雜的相互作用。
根據(jù)大量臨床觀察和實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明子宮肌瘤是一種激素依賴性腫瘤。雌激素是促使肌瘤生長的主要因素，如臨床上子宮肌瘤多見于30～50歲婦女，而青春期前則罕見，絕經(jīng)后肌瘤停止生長，逐漸萎縮甚至消失;在妊娠，外源性高雌激素的情況下，肌瘤生長較快;抑制或降低雌激素水平的治療可使肌瘤縮小;子宮肌瘤患者常合并子宮內(nèi)膜增生過長、子宮內(nèi)膜異位癥。實(shí)驗(yàn)研究表明，肌瘤組織中雌二醇濃度高于正常肌組織，提示肌瘤局部存在高雌二醇環(huán)境。Brandon等還發(fā)現(xiàn)，同一子宮中子宮肌瘤中雌激素受體(ER)濃度及ER-mRNA水平顯著高于正常肌組織。近代研究還發(fā)現(xiàn)，孕激素也是促進(jìn)子宮肌瘤生長的因素，研究表明肌瘤組織較周邊肌組織中孕激素受體(PR)濃度及PR-mRNA含量增加，分泌期的子宮肌瘤標(biāo)本中分裂相明顯高于增殖期的子宮肌瘤，用孕激素安宮黃體酮(MPA)治療的子宮肌瘤病例，組織切片中發(fā)現(xiàn)每高倍視野的有絲分裂相明顯高于對照組。Friedman等發(fā)現(xiàn)，促生長激素釋放激素激動劑(GnRH-a)誘導(dǎo)的低雌激素狀態(tài)可使肌瘤縮小，但這種作用可被孕激素抑制，且能使已縮小的肌瘤迅速長大。
此外，還有學(xué)者認(rèn)為生長激素(growth hormone，GH)與肌瘤生長亦有關(guān)，GH能協(xié)同雌激素促進(jìn)有絲分裂而促進(jìn)肌瘤生長，并推測人胎盤催乳素(HPL)也能協(xié)同雌激素促有絲分裂作用，認(rèn)為妊娠期子宮肌瘤生長加速除與妊娠期高激素環(huán)境有關(guān)外，可能HPL也參加了作用。
近代研究還認(rèn)為，一些生長因子在子宮肌瘤的生長過程中可能亦起著重要作用，如胰島素樣生長因子Ⅰ和Ⅱ(IGF)，表皮生長因子(EGF)、血小板生長因子A、B(PDGF-A、B)。
近代細(xì)胞遺傳學(xué)研究提示，染色體結(jié)構(gòu)異常與子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展有一定聯(lián)系。子宮肌瘤具有染色體的結(jié)構(gòu)異常，如染色體的異位、丟失和重排。有報道子宮肌瘤組織培養(yǎng)中異常核型可達(dá)34.4%～46.1%，在組織學(xué)特殊的肌瘤其核型異常更為突出。
子宮肌瘤亦可發(fā)生于高雄激素水平的腎上腺性腺綜合征患者，其發(fā)生機(jī)制尚不清楚。此外卵巢功能、激素代謝均受高級神經(jīng)中樞的控制調(diào)節(jié)，故神經(jīng)中樞活動對肌瘤的發(fā)病也可能起重要作用。因子宮肌瘤多見于育齡、喪偶及性生活不協(xié)調(diào)的婦女。長期性生活失調(diào)而引起盆腔慢性充血也可能是誘發(fā)子宮肌瘤的原因之一。Chiaffarino認(rèn)為，子宮肌瘤的發(fā)病與飲食有關(guān)。Zhou等報道，子宮肌瘤病人存在免疫功能改變，主要是NK細(xì)胞活性低下。
總之，子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展可能是多因素共同作用的結(jié)果。其發(fā)病涉及機(jī)體局部或整體的雌激素(E2)、孕激素(P)的變化、局部多肽生長因子反應(yīng)，細(xì)胞有絲分裂率的改變及體細(xì)胞突變等諸方面。其中E2、通過增加細(xì)胞中EGF受體(EGFR)的表達(dá)來調(diào)節(jié)PCNA的增加;P則通過增加細(xì)胞中EGF樣蛋白的表達(dá)來調(diào)節(jié)增值細(xì)胞核抗原(PCNA)的增加，最終導(dǎo)致子宮正常平滑肌層體細(xì)胞向肌瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)變。這一途徑可為肌瘤的發(fā)生提供一新的假設(shè)，并將有助于臨床上采用新的方法進(jìn)行治療。
子宮肌瘤對妊娠的影響則視腫瘤的大小和部位而異。小肌瘤、漿膜下肌瘤或近漿膜面的肌瘤對妊娠影響甚微，但多發(fā)性肌瘤或向?qū)m腔內(nèi)突出的肌壁肌瘤和黏膜下肌瘤會妨礙受孕，引起不孕或流產(chǎn)。早孕期的子宮肌瘤在妊娠激素的作用下，生長可以加快，瘤體增大。在妊娠中期之后，由于肌瘤的供血相對減少，容易產(chǎn)生紅色變性或感染。孕婦子宮的增大可引發(fā)漿膜下肌瘤之蒂扭轉(zhuǎn)。位于子宮峽部或?qū)m頸后唇的肌瘤可阻塞產(chǎn)道，影響子宮收縮引起難產(chǎn)。肌瘤的存在會影響子宮縮復(fù)，妨礙分娩后胎盤自行剝離，由此而引發(fā)產(chǎn)后出血。此外肌瘤生長可使宮腔變形，子宮內(nèi)膜受壓變薄，血供受阻，胎盤如在該處附著，可向周圍擴(kuò)展而造成前置胎盤。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.巨檢 子宮肌瘤可單個，但常為多發(fā)性。大小不一，小的只有米粒大，甚至只有在顯微鏡下才能識別，大的可達(dá)到足月妊娠子宮大，有報道甚至超過45kg(100磅)者。
子宮肌瘤可能發(fā)生在子宮的任何部位，但最多生長在子宮體部，占子宮肌瘤的90%～96%，生長于子宮頸部者僅占2.2%～8%。此外還偶見生長于圓韌帶、闊韌帶、宮骶韌帶。
子宮肌瘤按其生長位置與子宮壁各層的關(guān)系可分為3類
(1)肌壁間子宮肌瘤(intramural myoma)：此類肌瘤最多見，占總數(shù)çš„60%～70%。肌瘤位于子宮肌層內(nèi)，周圍為正常肌層包繞，肌瘤與肌壁間界限清楚，被擠壓的周圍肌壁的結(jié)締組織束形成“假包膜”。肌瘤可單個或多個，大小不一。肌瘤小者子宮形狀無明顯改變，肌瘤大者可使子宮增大或使之變形而呈不規(guÄ«)則狀，宮腔也隨之變形。
(2)漿膜下子宮肌瘤(subserous myoma)：肌瘤向子宮表面突出，其表面僅覆蓋少許肌壁及漿膜層時，稱為“漿膜下子宮肌瘤”。有時肌瘤僅有一蒂與子宮壁相連，稱為帶蒂漿膜下肌瘤(pedunculate myoma)。帶蒂漿膜下子宮肌瘤可發(fā)生蒂扭轉(zhuÇŽn)，腫瘤壞死脫落，并與鄰近器官粘連，從而獲得血供而生長，稱為寄生性肌瘤(parasitic myoma)。肌瘤長在子宮側(cè)壁并向闊韌帶內(nèi)生長時，稱為闊韌帶內(nèi)肌瘤(intraligamentary myoma)。漿膜下肌瘤占肌瘤總數(shù)çš„20%～30%。
(3)黏膜下子宮肌瘤(submucous myoma)：近宮腔的肌壁間肌瘤向?qū)m腔方向生長，其表面覆蓋子宮內(nèi)膜者，稱為黏膜下子宮肌瘤。因其突向?qū)m腔而使宮腔變形，有時帶蒂，蒂長的肌瘤甚至可突出于宮頸口外。肌瘤表面的內(nèi)膜可有出血、壞死、繼發(fā)感染。
以上各類肌瘤可單獨(dú)發(fā)生亦可同時發(fā)生。2個或2個以上肌瘤發(fā)生在同一子宮者，稱為多發(fā)性子宮肌瘤。
典型肌瘤為實(shí)質(zhì)性球形腫塊，表面光滑且與周圍肌組織有明顯界限。肌瘤雖無包膜，但由于肌瘤周圍的子宮肌層受壓而形成假包膜，其與肌瘤間有一層疏松網(wǎng)隙區(qū)域，切開此包膜后肌瘤即會躍出，易于剝除。血管由外穿入假包膜供給肌瘤營養(yǎng)，肌瘤越大，血管越粗，假包膜中的血管呈放射狀排列，瘤壁缺乏外膜，受壓后易引起循環(huán)障礙而使肌瘤發(fā)生各種退行性變。一般肌瘤呈白色、質(zhì)硬、剖面呈灰白色漩渦狀線紋，略顯不平。肌瘤含纖維組織越多，肌瘤越白而堅(jiān)硬。
2.顯微鏡檢查 肌瘤由平滑肌組成。胞質(zhì)內(nèi)有肌原纖維，細(xì)胞束向不同方向排列，形成漩渦狀?？v切面細(xì)胞呈梭形，大小較一致。胞質(zhì)呈伊紅色，核呈桿狀，兩端較鈍。若為橫切面則細(xì)胞呈圓形或多邊形，胞質(zhì)豐富，核圓位于中央。肌瘤中含有不等數(shù)量的膠原纖維。
3.特殊組織類型
(1)富細(xì)胞平滑肌瘤(cellular leiomyoma)：腫瘤中有豐富的平滑肌細(xì)胞，排列緊密，細(xì)胞大小及形態(tài)尚一致，僅個別細(xì)胞有異形，偶見核分裂象1～4個/10個高倍視野。
(2)奇怪型平滑肌瘤(bizarre leiomyoma)：腫瘤以圓形或多邊形細(xì)胞為主，胞質(zhì)嗜酸，核周呈透亮空隙。其特征為細(xì)胞多形性，核異型甚至出現(xiàn)巨核細(xì)胞。無分裂象可見。臨床呈良性表現(xiàn)。
(3)血管平滑肌瘤(angio-myoma)：平滑肌瘤中血管豐富，瘤細(xì)胞圍繞血管排列，與血管平滑肌緊密相連。腫瘤切面色澤較紅。
(4)上皮樣平滑肌瘤(epitheliod leiomyoma)：平滑肌瘤以圓或多變形細(xì)胞組成，常排列成上皮樣索或巢。肌瘤呈黃或灰色。應(yīng)注意其邊緣部分是否有肌層浸潤，若有浸潤應(yīng)視為惡性。
(5)神經(jīng)纖維樣平滑肌瘤：腫瘤細(xì)胞核呈柵欄狀排列，像神經(jīng)纖維瘤。
4.平滑肌瘤的幾種特殊生長方式
(1)脈管內(nèi)平滑肌瘤病(intravascular leiomyomatosis)：子宮平滑肌瘤組織可以進(jìn)入靜脈或淋巴管內(nèi)，稱為脈管內(nèi)平滑肌瘤病。以進(jìn)入靜脈管內(nèi)多見。脈管內(nèi)平滑肌瘤在組織形態(tài)上是良性的，但在臨床上平滑肌瘤可呈蠕蟲狀生長入下腔靜脈，可引起死亡。國內(nèi)外文獻(xiàn)均有過平滑肌瘤長入下腔靜脈進(jìn)入右心房引起心力衰竭的報道。
靜脈內(nèi)瘤體組織呈灰白色息肉狀、叢狀或蠕蟲樣索條，這種脈管內(nèi)平滑肌瘤可以從血管內(nèi)拉出，可以游離存在，亦可與肌壁相連。顯微鏡檢瘤體由良性平滑肌所組成，生長在內(nèi)襯內(nèi)皮細(xì)胞的脈管內(nèi)。有學(xué)者認(rèn)為其組織發(fā)生來源于血管壁本身的平滑肌組織，有的學(xué)者認(rèn)為是肌瘤組織浸潤至肌層中的血管內(nèi)。該腫瘤細(xì)胞中富有雌激素受體，內(nèi)源性雌激素在復(fù)發(fā)中起一定作用，故對一些不能完全切除的病例，不宜保留卵巢。
(2)腹膜播散性平滑肌瘤病(leiomyomatosis peritonealis disseminata)：多見于妊娠期，與性激素的刺激有關(guān)。腫瘤可發(fā)生于卵巢、圓韌帶、內(nèi)生殖器漿膜面、大網(wǎng)膜、腸系膜及胃腸壁等處，酷似惡性腫瘤的種植及轉(zhuǎn)移。大體形態(tài)與肌瘤一樣呈結(jié)節(jié)狀、質(zhì)地堅(jiān)硬、表面光滑。組織學(xué)上為良性平滑肌瘤，很少有分裂象，無浸潤性生長。其組織發(fā)生不明，有認(rèn)為是腹膜下的間葉組織可以化生為平滑肌組織，激素促進(jìn)其增生成結(jié)節(jié)狀生長，也有學(xué)者認(rèn)為是同源多中心性平滑肌瘤的發(fā)展。行全子宮及雙附件切除術(shù)后，去除特殊激素的刺激，腹腔病灶?？上?。妊娠期腹膜播散性平滑肌瘤在妊娠結(jié)束后亦可部分或完全自然消退。
(3)良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤(benign metastasizing leiomyoma)：較罕見。除子宮肌瘤外，還可合并肺、腎、四肢橫紋肌、淋巴結(jié)等處轉(zhuǎn)移。臨床上呈現(xiàn)相應(yīng)部位的各種癥狀，患者常有多年前因子宮肌瘤而切除子宮的病史。組織學(xué)上顯示良性平滑肌瘤相同的組織改變。當(dāng)臨床上發(fā)生播散和轉(zhuǎn)移時，需要除外確實(shí)無惡變時才能肯定是良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤。
5.變性 當(dāng)肌瘤生長較快或瘤蒂形成后，易造成血供不足和營養(yǎng)缺乏，使肌瘤失去原有的典型結(jié)構(gòu)及外觀，稱為變性(degenemtion)。變性可分為良性變性和惡性變性兩類。
(1)良性變性：
①玻璃樣變性：肌瘤血供不足，部分組織水腫變軟，失去漩渦狀紋理，呈光滑的灰白色透明外觀。鏡檢可見寬帶狀透明結(jié)締組織，偶見肌細(xì)胞陰影。此類變性最多見，一般進(jìn)展緩慢，不引起臨床癥狀。
②囊性變性：玻璃樣變性進(jìn)一步發(fā)展，組織液化，形成內(nèi)含黏液樣或透明液體的囊腔。若囊腔較大，可使整個肌瘤變軟如囊腫。鏡檢可見有不規(guī)則空隙，囊腔由透明變性的肌瘤組織構(gòu)成，內(nèi)壁無上皮襯托，有別于真正的囊腫。
③紅色變性：多見于妊娠期和產(chǎn)褥期。肌瘤體積迅速增大，表現(xiàn)為缺血、梗死、淤血、血栓阻塞及溶血。血溢入瘤體，肌瘤呈紅色，似生牛肉狀，失去原漩渦狀結(jié)構(gòu)。鏡下見假包膜內(nèi)大靜脈及瘤體小靜脈有栓塞，并有溶血，肌細(xì)胞減少，有較多脂肪小球沉積。
④脂肪變性：多見于絕經(jīng)后婦女的肌瘤中，剖面呈黃色，漩渦狀結(jié)構(gòu)消失，用特殊染色法鏡下可見變性區(qū)為均勻的無細(xì)胞結(jié)構(gòu)，脂肪組織沉積，有脂肪溶解形成的空泡。
⑤鈣化：多見于蒂部狹小，血供不足的漿膜下肌瘤。脂肪變性后分解成三酰甘油，再與鈣鹽結(jié)合成碳酸鈣石，可在肌瘤周圍形成鈣化外殼，也可播散于整個瘤體，使子宮堅(jiān)硬如石，形成所謂子宮石。鏡下鈣化區(qū)為層狀沉積，呈圓形或不規(guī)則形，蘇木精染色有深藍(lán)色的微細(xì)顆粒浸潤。
(2)惡性變性：子宮肌瘤惡變即為肉瘤變，發(fā)生率低，占子宮肌瘤的0.5%左右，多見于年齡較大婦女。因無明顯癥狀而易被忽視。病變區(qū)域組織呈灰黃色，質(zhì)軟如生魚肉樣。腫瘤生長較快，因此肌瘤在短期內(nèi)迅速增大或伴有不規(guī)則陰道流血者應(yīng)考慮有肉瘤變可能，若絕經(jīng)婦女肌瘤有增大趨勢，更應(yīng)警惕惡變可能。