遺傳過敏性皮炎

(一)發(fā)病原因
本病病因甚為復雜。一般認為本病的發(fā)生與遺傳、免疫以及生理和藥理性介質(zhì)反應異常有關(guān)。目前看來這三者是密切關(guān)聯(lián)的，很可能是某些遺傳控制的基本環(huán)節(jié)缺陷和障礙在多方面的表現(xiàn)。
1.遺傳學方面 約70患者有家族遺傳過敏史。在雙親調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，雙親均有遺傳過敏表現(xiàn)的子女發(fā)生遺傳過敏性疾病的比雙親中只有一位有遺傳過敏表現(xiàn)的發(fā)生率要高，分別為81%對59%。孿生學研究發(fā)現(xiàn)，單卵雙生中發(fā)病的一致性比雙卵雙生的高達3倍之多。關(guān)于遺傳的方式尚有異議，曾提及常染色體顯性或隱性遺傳，都沒有獲得一致的意見。研究提示，與AD有關(guān)的肥大細胞胃促胰酶(chymase)基因在染色體14q11、2上以及與呼吸道過敏有關(guān)的基因在染色體11q13上，支配了IgE的大量合成，但均尚未被確認。目前認為，AD的各種臨床癥狀的出現(xiàn)是多基因遺傳因素和環(huán)境因素的影響起著相當重要的作用。
2.免疫學方面 免疫反應異常表現(xiàn)在過敏性反應和細胞免疫缺陷的2個方面。
(1)過敏性反應：
①與過敏性疾病的關(guān)系密切：約70患者本人患有支氣管哮喘和(或)過敏性鼻炎。通常皮損出現(xiàn)最早，其次為哮喘，最遲出現(xiàn)的是過敏性鼻炎。皮損與哮喘常有交替出現(xiàn)的趨勢，即當皮損發(fā)作時哮喘緩解，或皮損緩解后哮喘發(fā)作，此種所謂器官轉(zhuǎn)移現(xiàn)象的機制尚不清楚。也有不少病例哮喘與皮損的發(fā)作呈平行關(guān)系。在AD患者有易患過敏性蕁麻疹、血管性水腫、結(jié)膜炎以及過敏性藥物反應的報道，但結(jié)果并不一致。
②食物過敏：主要發(fā)生在AD患兒，常引起過敏的食物有蛋、牛奶、海產(chǎn)品類，也有對果汁、堅果等過敏者。皮試(如挑撥試驗)和放射過敏吸附試驗(RAST)陽性并不可靠。再暴露試驗有一定可靠性，特別是在重復后獲得一致結(jié)果的。反應包括在暴露后15min出現(xiàn)瘙癢，1～2天皮疹加劇或出現(xiàn)新的皮損。食物過敏原尚可產(chǎn)生的接觸性過敏表現(xiàn)為蕁麻疹反應，但不激發(fā)出AD的皮損。
③吸入物過敏：可以是AD患者皮損惡化的原因，其中包括花粉、動物毛、真菌、屋塵、塵螨等，對塵螨近年來已引起充分的注意。用這些吸入性變應原，約在80%患者可產(chǎn)生Ⅰ型過敏皮試的陽性反應，在有嚴重皮損者表現(xiàn)得更明顯，但暴露試驗陽性率不高，因此皮試陽性的可靠性引起懷疑。皮試陽性率高的原因尚不夠清楚。
④異常的血清免疫球蛋白(Ig)：主要表現(xiàn)為高IgE水平。IgE曾有反應素之稱，在AD患者80%以上升高，特別是伴有呼吸道過敏者升高更明顯。單有呼吸道過敏的IgE升高常不如僅有AD的明顯。IgE升高不僅與血清總IgE增高、吸入性或食入性抗原的特異性IgE增加有關(guān)，而且與抗原遞呈細胞(APC)以及嗜酸粒細胞(EOS)上的IgE受體的數(shù)量增加有關(guān)。IgE升高的程度大致與皮損的嚴重度和廣度平行。隨皮損緩解IgE逐步下降，通常在皮損恢復1年后IgE才降至正常水平。IgE在AD的致病意義尚不明確。有些情況并不支持IgE與AD的表現(xiàn)有直接聯(lián)系，如：
A.IgE的升高不總是在伴有濕疹性皮損的患者見到;
B.AD可以無IgE的升高，并可發(fā)生在無丙種球蛋白血癥者;
C.IgE的水平不總是與AD的嚴重度和廣度一致;
D.IgE中介的是風團性損害而非濕疹性皮損。因此，IgE是AD的一種非特異性表現(xiàn)，反映了免疫調(diào)節(jié)的失常。
有報道在高IgE甚或正常IgE的AD患者外周血中可以測得高沉降系數(shù)的復合性IgE循環(huán)物，后者可能是與抗原或抗球蛋白復合組成，如IgE與IgG和C3形成免疫復合物，也可形成IgE抗IgE復合物，繼而沉積在皮膚內(nèi)引起肥大細胞和嗜堿粒細胞釋放組胺及其他介質(zhì)而產(chǎn)生病變。IgE復合物與本病的關(guān)系有待進一步研究。
關(guān)于其他免疫球蛋白的水平，一般認為IgG、IgM、IgD可輕度增高或正常。在嚴重的濕疹患者中IgG可能因皮膚感染而增高，AD患兒中IgG4的增加與少量的IgE抗卵蛋白有關(guān)。AD患者IgA降低的發(fā)生率較高，特別是在3個月內(nèi)嬰兒，IgA的降低對以后發(fā)生AD的可能性較大。一般認為，IgA的缺乏，削弱了腸道黏膜的屏障作用，此時嬰兒喂以具有較強變應原性食物如牛奶、雞蛋，就有可能引入變應原，刺激機體產(chǎn)生AD。但在無暫時性IgA低下的嬰兒可以照樣產(chǎn)生AD的事實，提示嬰兒發(fā)生變應性致敏的過程中，有其他的機制參與。
(2)細胞免疫缺陷：
①淋巴細胞免疫功能缺陷：
A.外周血T淋巴細胞的低下：近年來，應用了針對T細胞抗原的單克隆抗體進一步鑒定了全T細胞(CD3)、T輔助細胞(CD4)和T抑制細胞(CD8)，不論在小兒或成人均可見到CD8 T細胞絕對數(shù)和相對百分比的低下，使T細胞總的數(shù)量減少。曾有作者在遺傳過敏性皮炎患者的正常新生兒中也測得了淋巴細胞低下，提示在AD患者中存在著遺傳限定的原發(fā)的T淋巴細胞缺陷。
B.外周血淋巴細胞對致有絲分裂原如植物凝集素(PHA)、刀豆素A(Con A)和美洲商陸(PWM)的刺激反應降低，對一些抗原的反應如念珠菌素、結(jié)核菌素和單純皰疹抗原、鏈球菌毒素、屋塵螨抗原等也降低。隨著皮損消退，反應增強。在體外培養(yǎng)2～4天后淋巴細胞對PHA反應的功能缺陷得以逆轉(zhuǎn)，因此，推測細胞功能的缺陷可能是由于細胞發(fā)育不成熟或分化不全的緣故。
C.遲發(fā)型變態(tài)反應缺陷：AD患者對一系列抗原如結(jié)核菌素、雙鏈酶、念珠菌素等遲發(fā)皮內(nèi)試驗反應降低或缺乏。臨床上AD患者的過敏性接觸性皮炎的發(fā)生率較正常低或接近正常，對二硝基氯苯(DNCB)斑貼試驗反應明顯低下，尤其在嚴重的AD中更顯著。
②中性粒細胞和單核細胞功能缺陷：
A.趨化性低下：在AD患者的發(fā)作期明顯，恢復期迅速提高。常在嚴重的AD患者表現(xiàn)突出。這種趨化性低下僅是部分或輕度的，因此當葡萄球菌入侵皮膚，早期不出現(xiàn)明顯反應，直至緩慢趨化的白細胞大量聚集后才形成膿皰或膿腫。薛氏(1993)等研究提出，患者有遺傳性中性粒細胞中的嗜天青顆粒(AG)的髓過氧化物酶(MPO)和溶酶體酶缺陷，被吞噬的物質(zhì)降解不全，導致抗原性物質(zhì)蓄積，成為遺傳過敏性疾病的重要始動病因。
B.抗體依賴細胞中介細胞毒(ADCC)功能低下：實驗結(jié)果顯示，中性粒細胞和單核細胞結(jié)合靶細胞的能力正常，但吞噬功能、釋放溶菌酶及細胞內(nèi)產(chǎn)生還原性氧基的能力降低，活化細胞毒功能方面有缺陷。AD的自然殺傷細胞(NK)數(shù)量減少，NK的活性下降。這些均可能與AD患者過量產(chǎn)生PDE和前列腺素E(PGE2)所形成的抑制效應有關(guān)。
由于上述免疫缺陷，在AD臨床表現(xiàn)方面出現(xiàn)多種易感染情況，如病毒(皰疹、疣)、真菌(慢性癬病)、細菌(化膿性球菌)等感染是不難理解的。
(二)發(fā)病機制
在發(fā)病機制方面主要表現(xiàn)為Langerhans細胞(LC)表面分子的異常表達及其和T淋巴細胞活性增高，免疫細胞因子的調(diào)控失常和T淋巴細胞亞群失衡，以及IgE的超量合成。
1.LC和T淋巴細胞 用直接免疫熒光技術(shù)檢測了我們病例皮膚中帶免疫球蛋白陽性淋巴細胞數(shù)，發(fā)現(xiàn)在AD患者約有半數(shù)以上病例有或無皮損處的皮膚真皮乳頭層中均有IgE陽性淋巴細胞。AD皮損表現(xiàn)為真皮內(nèi)LC數(shù)量增多、表皮內(nèi)LC的表型異常(即表真皮均表現(xiàn)相同的表型：高濃度CDla及CDlb、CD36陽性)、異常表達網(wǎng)狀細胞標記RFD-1，呈具有自身活化T細胞的超敏狀態(tài)。正常皮膚的LC有3種IgE受體：FcεRⅠ、FcεRⅡ(CD23)和IgE接合蛋白。在AD、LC上具有高親和力的FcεRⅠ表達明顯增強，通過結(jié)合特異性IgE其攜帶的變應原和抗原特異性T細胞之間起著重要的相互作用。我們和其他作者均報道，可溶性白介素-2受體(SIL-2R)在AD血清中升高，提示在AD，T細胞處于活化狀態(tài)。以上這些說明AD的主要抗原遞呈細胞(LC)和免疫活性細胞(T淋巴細胞)均存在著超敏的細胞基礎(chǔ)。
2.免疫細胞因子調(diào)控失常及T淋巴細胞亞群失衡 AD的單核細胞可能由于下述環(huán)核苷酸環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)失常以致影響T細胞分化的細胞因子異常如IL-10產(chǎn)量增高。同時AD的LC處于超敏狀態(tài)，遞呈處理過的異種抗原，以及結(jié)合了超抗原如最常見的為金葡菌腸毒素，可激發(fā)皮損內(nèi)的T細胞。經(jīng)過活化的LC反復刺激，T淋巴細胞趨向分化成抗原誘導的抗原特異性THz細胞，并產(chǎn)生大量的IL-4,IL-5和IL-13及極少量的IFN-γ。IL-4和IL-13可刺激B細胞增殖，并誘導產(chǎn)生IgE及LC細胞表面IgE受體的表達，進一步促進IgE的形成。IL-5誘導的EOS，在皮損處活化、部分脫顆粒，釋放陽離子蛋白和主要堿基蛋白(MBP)，促成組織的損傷而加重皮損。AD的單核細胞所產(chǎn)生的過量PGE2也能抑制Thl釋放IFN-γ，并能直接作用于B細胞增加IgE的合成。被激活的肥大細胞釋放的腫瘤壞死因子(TNF)也能抑制Thl。因此AD細胞因子的調(diào)節(jié)異常，對抗原的反應表現(xiàn)為TH2的活性大于TH1，造成了嚴重的Th1和Th2的失衡。
3.IgE的超量合成 動物和人的實驗研究結(jié)果證明，IgE主要由表面攜帶IgE的B淋巴細胞在AD外周產(chǎn)生。并受T細胞產(chǎn)生的，對IgE調(diào)控的細胞因子所控制，如TH2細胞產(chǎn)生的IL-4和IL-13。
4.其他
(1)神經(jīng)方面：AD表現(xiàn)為一些神經(jīng)纖維分布的異常和神經(jīng)肽活性的增強。神經(jīng)肽P物質(zhì)可誘導肥大細胞脫顆粒、釋放組胺，產(chǎn)生風團，并可能與白細胞浸潤及瘙癢有關(guān)，這可解釋精神壓力加重AD的皮膚炎癥。AD皮損顯示，血管活性小腸肽(VIP)含量升高，P物質(zhì)水平下降，這兩者在免疫調(diào)節(jié)效應和性能上有差異。P物質(zhì)刺激淋巴細胞增殖以及單核細胞產(chǎn)生細胞因子，VIP則抑制淋巴細胞增殖和NK細胞活性，兩者的失衡也可能是AD皮膚免疫應答存在缺陷的因素之一。
(2)必需脂肪酸(EFA)代謝異常：EFA能控制表皮的增殖及調(diào)節(jié)細胞免疫以維持皮膚的屏障功能。AD臨床表現(xiàn)為干皮癥，可能與皮膚中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺的減少，引起表皮細胞功能的改變和促進炎癥的發(fā)生有關(guān)。
總之，關(guān)于AD的病因和發(fā)病機制是復雜的，今后的研究趨向必然是上述各種機制緊密聯(lián)系起來的探討。