老年人糖尿病腎病

(一)發(fā)病原因
現(xiàn)已明確，糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展是多種因素縮合作用所致。糖代謝紊亂，腎血流動力學異常，多種活性細胞因子以及遺傳因素等在本病的發(fā)生中均有重要作用。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制
(1)遺傳：長期以來，人們在注意到血糖長期失控易并發(fā)腎臟病變等各種慢性并發(fā)癥的同時亦發(fā)現(xiàn)以下一些事實，提示可能存在著遺傳因素的影響。
盡管40%～50%的IDDM患者最終可發(fā)生明顯的臨床腎病，但仍有半數(shù)以上的患者不管血糖控制如何終身不發(fā)生腎病，這種異質性不能用代謝調節(jié)的差異來解釋。IDDM新病例年發(fā)病率在病程20年左右達到最高峰，而病程30年后呈急劇下降態(tài)勢。
DN的發(fā)生和發(fā)展與病程及代謝控制程度缺乏一致性。部分糖尿病病人盡管長期血糖失控從不會發(fā)生腎病，而約5%的糖尿病病人在發(fā)病短期盡管血糖控制良好，卻發(fā)生嚴重的DN。
①ACE基因遺傳多態(tài)與DN：已經明確血管緊張素I轉換酶(ACE)基因第16內含子上一段287bp插入/缺失(I/D)多態(tài)與冠心病發(fā)病有關，基因型DD是冠心病心肌梗死的獨立風險因子。近年少數(shù)研究開始注意ACE基因I/D多態(tài)與DN等微血管病變的關系。已經證實ACE基因I/D多態(tài)變化可通過影響血管緊張素Ⅱ和血管舒張肽緩激肽而影響系統(tǒng)性和腎內的血管舒縮及血流動力學改變，這可能增加腎灌注壓及GFR，從而促使腎病的發(fā)生。
②紅細胞膜Na+/Li+逆轉運(SLC)活性：紅細胞膜上SLC活性增高是原發(fā)性高血壓遺傳易感性的標志。不少研究報道，DN患者紅細胞膜上SLC活性明顯高于不伴腎病的糖尿病患者。Carr等報道IDDM患者于出現(xiàn)腎病以前即發(fā)現(xiàn)細胞膜SLC活性增高，還發(fā)現(xiàn)SLC活性增高者的腎小球濾過率明顯升高，而腎病早期表現(xiàn)為腎小球濾過率增高。故紅細胞SLC是早期檢測NIDDM患者并發(fā)腎病的一個有用指標。
③N-乙酰轉移酶(NAT2)基因：硫酸肝素蛋白多糖(HS-PG)系腎小球毛細血管基底膜、系膜及血管壁葡萄胺聚糖的主要成分，在維護其結構完整性上起重要作用。NAT2是HS-PG硫酸化的關鍵酶。NAT2有遺傳多態(tài)現(xiàn)象，有的對高血糖的反應敏感，活性易受抑制，從而抑制HS-PG的合成，影響腎小球基膜的完整性，易出現(xiàn)蛋白尿。另一些NAT2基因表達的NAT2不易受高血糖等因素的影響，因而不易出現(xiàn)蛋白尿。有報道NAT2基因的點突變可引起乙酰化過程變慢，與IDDM患者的微量白蛋白尿有關聯(lián)。
④醛糖還原酶基因：高血糖導致多元醇活性通路上的第1個關鍵酶為醛糖還原酶(AR)。在相同高血糖條件下，伴高AR活性的糖尿病患者對包括DN在內的慢性并發(fā)癥易感。Hamado等報道糖尿病患者紅細胞內AR活性變異很大。短期內發(fā)生糖尿病微血管并發(fā)癥的糖尿病患者紅細胞內AR活性明顯高于病程>25年卻不伴明顯糖尿病并發(fā)癥的患者。AR基因表達水平可部分地影響多元醇產物的生成速率。故推測因AR基因異常而造成AR活性差異可能與DN等微血管病變的發(fā)生有一定聯(lián)系。
⑤其他遺傳因素：除以上一些遺傳因素或基因以外，學者們尚對其他一些遺傳因素進行了探索。Ronningen研究114例病程大于15年的IDDM患者的HLA-DR、-DQ基因和胰島素基因，并未發(fā)現(xiàn)微量白蛋白尿與HLAⅡ類抗原基因區(qū)有任何關聯(lián)，亦未見到與胰島素基因多態(tài)有關。個別研究報道了膠原(collagen)IVla基因HindⅢ酶切多態(tài)與NIDDM伴發(fā)腎病菌和視網膜并發(fā)癥有一定關聯(lián)。Mimura在NIDDM中研究紅細胞Na+/K+-ATPase活力與DN的關系，
發(fā)現(xiàn)伴微量白蛋白尿組的紅細胞Na+/K+-ATPase顯著低于未合并微量白蛋白尿組。近年有人在5例糖尿病伴有肌萎縮、腎病或慢性腎衰患者中發(fā)現(xiàn)有線粒體基因5778bp的缺失，并認為這可能是因機體有關組織氧化磷酸化障礙所造成。
DN的遺傳機制并未最后闡明，學者們從各個角度以及從腎臟病變病理生理過程的各個可能環(huán)節(jié)進行研究，發(fā)現(xiàn)了一些遺傳因素，因為糖尿病就其絕大多數(shù)而言是多基因、多因子疾病，故其腎臟病變的遺傳問題亦可能是多基因、多因素綜合影響的結果。尋找出主要的影響基因、發(fā)現(xiàn)遺傳易感性并加以早期干預才能進一步改善糖尿病的預后。
(2)生化代謝紊亂：
①多元醇途徑：近20年來大量的研究證明糖代謝的多元醇途徑激活是糖尿病慢性并發(fā)癥的重要發(fā)病機制之一。醛糖還原酶(AR)和山梨醇脫氫酶組成多元醇的代謝途徑，在此通路中，AR以NADPH作為輔酶，將葡萄糖還原為糖醇-山梨醇，再經山梨醇脫氫酶作用將其氧化。
AR是多元醇通路中的主要限速酶，AR廣泛存在于多種組織和細胞(如肝臟、視網膜、晶體及腎上腺等)，腎臟多種組織細胞如腎小球基膜、系膜細胞、上皮細胞及足細胞等亦擁有豐富的AR。體內通過NADPH/NADP+比例和周圍葡萄糖濃度調節(jié)，控制AR活性而影響山梨醇和果糖的產生速度。AR催化反應時需要NADPH提供氫，NADP+對AR活性有抑制作用，高血糖時，NADPH增高>NADP+，AR活性增加。正常情況下，血糖正常時，AR與己糖激酶競爭葡萄糖的代謝，因己糖激酶對葡萄糖的親和力(Km=0.1mmol/L)遠高于AR(Km=70mmol/L)，AR活性抑制，山梨醇生成很少，葡萄糖主要經糖酵解通路代謝。糖尿病高血糖時，己糖激酶趨于飽和，AR活性升高致山梨醇生成增多。糖尿病易損害組織(如晶體、神經、視網膜和腎臟等)的一個共同特點就是其細胞內葡萄糖水平不受胰島素調控，在高血糖時，這些組織細胞內葡萄糖濃度與血糖水平相平行，高血糖致AR活性增高，多元醇代謝通路活化。
多元醇通路活化通過多種機制加速糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生：①組織細胞內山梨醇濃度增加，山梨醇是一極性很強的化合物，不能自由進出細胞，于是造成它在細胞內堆積，一方面造成細胞滲透性水腫，另一方面破壞細胞結構和功能的完整性，肌醇攝取減少，丟失增加，從而影響磷脂酰肌醇的代謝，肌醇二磷酸轉變成三磷酸肌醇不足，致Na+/K+-ATPase活性下降，進一步加重細胞代謝和功能的損害，產生病變。②山梨醇途徑活化，NADPH消耗增加，體內還原型谷胱甘肽的生成亦需NADPH提供氫，AR與谷胱甘肽還原酶競爭利用NADPH，一旦NADPH不能滿足需要，還原型谷胱甘肽生成減少，細胞內氧化還原失平衡，機體抗氧化能力降低，自由基清除減少，損害組織和細胞功能;③細胞內增多的山梨醇在山梨醇脫氫酶作用下進一步還原為果糖，組織蛋白果糖化增加危害其功能。動物實驗報道糖尿病動物腎組織ARmRNA表達增加，山梨醇含量明顯高于對照組，肌醇減少和Na+/K+-ATPase活性下降，而AR抑制藥可預防和糾正上述變化。有作者應用AR抑制藥——Sorbinil治STZ糖尿病大鼠可明顯降低尿蛋白排泄，防止或減輕GBM增厚。目前多數(shù)學者認為多元醇通路活化在DN的發(fā)生發(fā)展中起著相當重要的作用，早期應用AR抑制藥對糖尿病慢性并發(fā)癥有一定的防治作用，一旦并發(fā)癥已經發(fā)生，組織細胞常已發(fā)生不可逆損害，則效果不佳。國內有學者報道一些中藥，如槲皮素及水飛薊賓等亦可抑制AR。
②蛋白質非酶糖化：葡萄糖分子和蛋白質的非酶促糖化反應已被人們普遍認識，它在糖尿病多種慢性并發(fā)癥的病因學方面起相當重要的作用。蛋白質非酶促糖化系糖類(主要為葡萄糖，其他尚有果糖、半乳糖及丙糖等)、醛基與各種蛋白質N端游離氨基酸或賴氨酸殘基的ε-氨基團間的親核添加聚合過程，亦稱添加反應或Maillard反應。葡萄糖分子先與蛋白質氨基酸形成不穩(wěn)定的糖化產物(Schiff反應)，其形成速率(K1)=離解速率(K-1)，幾小時就可達到平衡。在早期，蛋白質非酶促糖化量隨血糖升高及蛋白質和葡萄糖接觸時間的延長而增加，血糖恢復正常時可逆轉，但在持續(xù)高血糖情況下，早期糖化產物進一步經過緩慢的化學結構重排(一般數(shù)周)，形成一種比較穩(wěn)定的糖-蛋白質產物，即Amadori產物(酮胺化合物)，Amadori產物也是可逆平衡的，一般經過4周達平衡。所形成的Amadori產物大部分再經過脫水和分子重排，形成復雜和生理轉損率低的大分子糖化終末產物(advanced glycation and products AGEs)而堆積在半衰期長的蛋白質(如膠原蛋白、晶體蛋白及彈性蛋白等)及血管壁上，并隨著時間的延長而累積，此時即使有效地糾正高血糖，被糖化的蛋白質亦不能恢復正常。
蛋白質非酶促糖化導致蛋白質理化性質、功能及結構改變，通過多種途徑促進糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生。①蛋白質調節(jié)功能改變：如血紅蛋白糖化后，致其與2，3-二磷酸甘油結合力下降、氧離曲線左移、組織缺氧、微血管擴張;抗凝血酶Ⅲ糖化后，其抗凝作用降低，致血液呈高凝狀態(tài)，AR糖化后，其活性增加，參與多元醇途徑的活化;低密度脂蛋白(LDL)糖化后，與其受體的親和力下降，LDL清除減少，致血漿中LDL濃度升高，滲入血管壁，經巨噬細胞清道夫途徑清除增加，形成泡沫細胞，促進血管并發(fā)癥發(fā)生。②血管外半衰期長的不可溶性基質蛋白(如血管基質、腎小球基膜、神經髓鞘、晶體蛋白及皮膚膠原蛋白等)可通過AGEs相互交聯(lián)，交聯(lián)后的蛋白質對蛋白水解酶的降解作用抵抗，清除減少，這可能與血管壁增厚、彈性降低及GBM增厚有關;交聯(lián)后基膜本身三維結構變形，分子間的交聯(lián)度明顯減少約40%，膜中裂孔增大，通透性增加，蛋白質濾出增加。此外，糖化的蛋白質與基膜中重要的陰離子蛋白聚糖成分硫酸乙酰肝素的親和力降低，清除增加，一方面損傷基膜的電荷屏障，同時喪失抑制基膜及系膜增生的作用而致基膜及系膜增生，最終血管腔閉塞和系膜區(qū)擴張。③糖化后的血管基質蛋白可通過AGEs捕獲滲出血管外的可溶性血漿蛋白，如富含膽固醇的LDL捕獲增加，致LDL在局部堆積，促進動脈硬化;捕獲免疫球蛋白，如IgG和白蛋白等增加可引致毛細血管基膜進行性增厚和血管閉塞。④AGEs與特異性AGEs受體結合，引起細胞因子如白細胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)釋放增加，這些細胞因子進一步刺激附近間皮細胞合成和釋放膠原酶及其他細胞外蛋白水解酶，使AGE-蛋白質降解清除，但在長期高血糖狀態(tài)下，AGEs在基質蛋白質上不斷堆積，單核巨噬細胞、腎小球系膜細胞及內皮細胞膜上AGEs特異性受體不斷與AGEs結合而釋放大量的細胞因子如IL-1和TNF等，在局部引起一系列代謝變化，如IL-1可使成纖維細胞、平滑肌細胞、系膜細胞及內皮細胞增殖，增加腎小球膠原蛋白合成;TNF與胰島素有協(xié)同促生長作用，并增加靶細胞對其他生長因子的反應性和刺激血小板釋放血小板衍生的生長因子等。上述細胞因子尚可損傷內皮細胞及促進多陰離子蛋白多糖降解，致血管壁通透性增加。⑤最后蛋白質非酶糖化尚可促進自由基產生增加，參與糖尿病氧化應激，此亦加速慢性并發(fā)癥發(fā)生。
蛋白質非酶促糖化通過多種途徑促進糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展，因此良好的血糖控制或應用一些化合物阻斷非酶促糖化過程則可逆轉上述病理過程。最近研究發(fā)現(xiàn)氨基胍為一無毒親核肼類化合物，可競爭性抑制AGEs形成，同時亦進一步證實蛋白質非酶促糖化在DN發(fā)生發(fā)展中起重要作用。
③脂質代謝紊亂：糖尿病患者除主要表現(xiàn)為糖代謝紊亂外，常存在脂質代謝的異常，血膽固醇、TG、LDL及APOB升高，HDL和APOA1水平降低或正常。伴DN時，上述變化更加明顯。脂質代謝異?？蓳p害腎臟，促進腎小球硬化發(fā)生發(fā)展。
血脂異常損傷腎臟，促進腎小球硬化的可能機制一般認為如下：①腎小球脂質沉著，滲入腎小球的單核細胞和巨噬細胞吞噬脂質增加，變成泡沫細胞;②腎組織膽固醇及膽固醇酯含量絕對增加;③腎內脂肪酸結構改變(必需脂肪酸相對缺乏)，致腎內縮血管活性物質釋放增加，升高腎小球毛細血管內壓;④高脂血癥增加血漿黏度和紅細胞剛性，改變腎小球血液流變學;⑤最近有關富含膽固醇LDL，尤其是氧化修飾(Ox-LDL)和糖化LDL，在腎小球硬化中的作用受到很大重視。經氧化和糖化修飾的LDL，其代謝途徑發(fā)生改變，它似與APOB/APOE受體結合能降低，血漿中LDL清除降解隨之減少，致LDL血濃度升高，結果經單核細胞和巨噬細胞等清道夫途徑清除增加。實驗報道腎小球系膜細胞有LDL、Ox-LDL及糖化LDL受體表達，而且系膜細胞對Ox-LDL及糖化LDL的攝取強于LDL。LDL不僅刺激系膜細胞增殖，同時刺激系膜細胞產生胞外基質及單核細胞趨化因子，直接招致單核巨噬細胞浸潤，通過清道夫途徑吞噬LDL、Ox-LDL及糖化LDL等后變成泡沫細胞，并釋放多種細胞因子和生長因子，如血小板衍生的生長因子CPDGF、IL-1及轉化生長因子(TGF-β)等，促進系膜細胞進一步增殖和合成基質，參與腎小球硬化。糖尿病患者除LDL增高，常伴有Ox-LDL和糖化LDL水平增加。⑥此外，有報道血糖控制不佳或伴白蛋白尿的IDDM患者，血LP(α)常增高，LP(α)是一大分子糖蛋白，與纖維蛋白溶酶有相似的同源性，能與纖維蛋白溶酶競爭結合纖維蛋白和纖維蛋白原，從而抑制纖溶酶活性，導致凝血和血栓形成。糖尿病患者通過良好的血糖控制可明顯改善脂質代謝異?；蚴蛊浠謴驼！?br /> (3)腎小球血流動力學改變：
①腎小球血流動力學改變對腎病發(fā)生發(fā)展的影響：糖尿病患者早期腎小球濾過率(GFR)顯著升高，尤其是新診斷的IDDM患者其GFR可較正常人增高25%～40%;在新診斷的NIDDM患者中亦可見相似現(xiàn)象。近年來大量的動物實驗證實應用血管緊張素轉換酶(ACE)抑制藥，降低腎小球內高壓，改善腎小球血流動力學可明顯防止糖尿病腎小球硬化，有力提示了腎小球血流動力學改變對DN的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，甚至可能是DN的始發(fā)因素?，F(xiàn)一般認為持續(xù)腎小球高濾過，尤其是持續(xù)腎小球內高壓，主要通過以下兩方面對腎小球產生損害作用：①持續(xù)腎小球高濾過和腎小球內高壓可損害腎小球毛細血管內皮細胞，致濾過膜通透性增加，血漿大分子物質滲出系膜區(qū)增加，而且糖尿病時系膜細胞清除大分子物質的能力降低，致系膜區(qū)阻塞。另外，大分子物質在系膜區(qū)積聚過多可刺激系膜細胞增殖，促進系膜基質產生增加，以致系膜區(qū)擴大，加速腎小球硬化。②持續(xù)腎小球毛細血管內高壓可刺激腎小球濾過膜上皮細胞膠原蛋白合成增加，致GBM增厚，同時亦刺激系膜區(qū)系膜細胞基質產生增加，最終促進腎小球硬化，腎小球功能喪失，殘存腎小球代償性高濾過，形成惡性循環(huán)，最后發(fā)生腎功能衰竭。
②腎小球高濾過的原因與機制：
A.高血糖：糖尿病代謝紊亂主要由于胰島素絕對或相對缺乏所致的糖代謝紊亂，動物實驗和臨床研究均顯示輸注葡萄糖致高血糖可使GFR增高，嚴格控制血糖可使高濾過的糖尿病動物及糖尿病患者GFR降低，增大的腎臟恢復正常。糖尿病高血糖除直接致紅細胞內血紅蛋白糖化增加、2，3-二磷酸葡萄糖產生減少、血紅蛋白與氧的親和力增強，引起組織缺氧、腎血管擴張、RPF增加、GFR增高以外，多數(shù)學者認為尚可能通過以下途徑發(fā)揮作用。
a.腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)調節(jié)障礙：RAS包括腎素、血管緊張素原、血管緊張素-Ⅰ(Ang-Ⅰ)、血管緊張素-Ⅱ(Ang-Ⅱ)及ACE等5部分組成。循環(huán)中的腎素主要來源于腎內的腎素生成細胞，常以非活化的前腎素形式存在，約占90%以上，經胰蛋白酶處理后形成活化腎素，可直接作用于血管緊張素原而使之轉化為Ang-Ⅰ，Ang-Ⅰ再在ACE的作用下水解釋放出一段8肽，即Ang-Ⅱ。Ang-Ⅱ具有強烈縮血管作用，并具促細胞生長增殖的作用及刺激細胞生長因子(如內皮素表皮生長因子等)合成和分泌。除了上述循環(huán)RAS之外，晚近通過分子生物學及免疫組織化學方法發(fā)現(xiàn)許多組織局部亦有RAS，并通過旁分泌和自分泌形式對分泌細胞自身和周圍鄰近的細胞發(fā)生作用，尤其是腎臟局部的RAS的作用更引人注意。RAS系統(tǒng)通過全身及局部的作用調節(jié)腎臟血流動力學及其他機制參與多種腎臟疾病的病理生理過程。國內有作者報道糖尿病患者尿腎素及Ang-Ⅱ活性明顯增高，其水平不依賴于循環(huán)中。腎素及Ang-Ⅱ水平，能更好地反映腎組織局部RAS;分子生物學研究證實糖尿病大鼠腎組織腎素、血管緊張素原m RNA表述增加，提示糖尿病或高血糖時，腎內局部組織Ang-Ⅱ活性增強。Ang-Ⅱ通過分布于腎血管和系膜細胞等組織細胞上的特異性受體發(fā)揮作用：收縮腎小球入球和出球小動脈，尤其相對收縮腎小球出球小動脈，致PGC升高。此外，Ang-Ⅱ可進一步促進前列腺素合成，相對擴張腎小球入球小動脈，共同致腎小球高濾過和腎小球內高壓;促進系膜細胞生長增殖及分泌基質增加，引致系膜區(qū)擴張;系膜細胞收縮，濾過膜通透性增加，促進蛋白尿發(fā)生。從80年代中期開始，大量的動物實驗證實ACE抑制藥通過抑制腎內Ang-Ⅱ活性可明顯改善糖尿病動物早期腎小球血流動力學異常，尤其顯著降低PGC，有效防止DN的發(fā)生和發(fā)展，臨床研究亦報道短期服用卡托普利(開搏通)可明顯降低高濾過糖尿病患者的GFR和濾過分數(shù)，其作用不依賴于循環(huán)RAS的作用及系統(tǒng)性血壓的降低，進一步提示RAS在介導糖尿病腎小球血流動力學中的作用。最近有研究報道糖尿病患者ACE基因多態(tài)性與DN發(fā)生有關，17號染色體上ACE基因位點DNA的順序不同于IDDM患者，與DN先天易感性相關。 b.激肽-前列腺素-血栓素系統(tǒng)調節(jié)障礙：激肽是一組具有生物活性作用的多肽，它們不是由某一特定的器官或內分泌腺體所產生和分泌，而是在血漿及一些組織中由激肽釋放酶作用于激肽原，裂解后產生的一類活性多肽，往往在局部產生反應后即被相應的酶迅速滅活，在腎臟存在組織型激肽釋放酶，作用于激肽原后生成10肽的胰激肽，再經氨基肽酶作用生成9肽的緩激肽，緩激肽與其特異性細胞膜受體結合，通過磷脂酶C和磷脂酶A2分別產生肌醇三磷酸(IP3)、二酰甘油(DGA)、花生四烯酸及前列腺素衍生物等發(fā)揮作用，其對腎小球血流動力學的主要影響為：緩激肽作用于腎小球毛細血管內皮細胞，使后者釋放內皮細胞舒張因子，再作用于血管平滑肌，使其擴張;緩激肽通過與腎髓質間質細胞膜上的受體結合，活化磷脂A2通路，生成前列腺素E2(PGE2)，后者擴散到鄰近血管壁，發(fā)揮血管舒張作用，致RPF增加和GFR升高。有臨床研究報道糖尿病早期體內緩激肽水平升高，提示激肽可能參與了糖尿病早期腎小球高濾過的形成。此外，激肽尚與RAS有密切的關系，注射激肽可促進腎素的釋放;另一方面Ang-Ⅱ亦能刺激組織釋放激肽釋放酶，促使激肽生成，共同維持血管張力的平衡。
已知整個腎小球和系膜細胞均具有合成前列腺素(PG)和血栓素(TX)的能力。動物實驗證實STZ糖尿病動物早期PGE2和PGF2α的產生較正常對照組增高2～3倍，并發(fā)現(xiàn)PG產生增加與血糖水平有一定關系。此外血管收縮劑TXA2的產生亦增加，早期以擴血管性PG產生顯著增加為主，但不持久，而TXA2的合成增加是持續(xù)的，腎小球TXA2合成增加伴隨尿TXB2(TXA2的穩(wěn)定代謝產物)排泄增加與尿蛋白的發(fā)生發(fā)展相關。不少臨床研究亦報道糖尿病患者尿6-酮-PGF12(PGI2穩(wěn)定的代謝中間產物)、PCE2和TXB2排泄顯著增加。PGI2和PGE2可明顯降低腎血管阻力，尤其是腎小球入球小動脈阻力，致RPF增加，同時TXA2相對收縮腎小球出球小動脈，致PGC升高，兩者相互作用協(xié)同參與腎小球高濾過的形成。STZ糖尿病大鼠早期應用環(huán)氧化酶抑制藥如吲哚美辛和阿司匹林可明顯防止腎小球高濾過，對預防DN的發(fā)生有一定作用。最近有臨床研究報道應用抗血小板藥物——Triful選擇性抑制TXA2合成，明顯降低尿TXB2排泄，相對擴張腎小球出球小動脈，降低PGC，可明顯降低早期DN患者尿白蛋白的排泄。
c.心鈉素(ANP)釋放增加：ANP是哺乳動物心房肌細胞分泌的具有強大利鈉、利尿和擴血管活性的肽類激素，主要在血管內容積增加所致的局部牽張刺激下由心房肌細胞分泌出來。在腎臟，ANP與腎內微血管床上特異性高親和力受體結合，顯著降低腎血管阻力，尤其是入球小動脈擴張，RPF增加和PGC增加，使GFP明顯增加，此外，ANP還能舒張腎小球系膜細胞，使濾過面積增加。動物實驗還發(fā)現(xiàn)，對離體的腎小球灌注ANP可使腎小球毛細血管超濾系數(shù)增加。Oxtola等認為，糖尿病長期高血糖致慢性血容量擴張，刺激ANP釋放增加，動物實驗證實糖尿病大鼠早期血漿ANP濃度明顯升高，用胰島素使血糖下降可防止ANP增高，Perrico等進一步采用ANP特異性抗血清阻斷內源性ANP的作用，可降低高血糖尿病大鼠GFR，提示ANP對介導糖尿病早期腎小球高濾過起一定作用。
B.蛋白質攝入增加：早在40年代就提出限制慢性腎功能不全病人的蛋白質攝入可防止或降低殘存腎單位的過度負荷，減慢腎功能惡化速度。動物實驗表明高蛋白飼養(yǎng)(蛋白質占總熱卡40%)可加重大部分腎切除非糖尿病大鼠殘腎代償性高濾過，加速腎小球硬化，低蛋白飼養(yǎng)(占總熱卡6%)可使殘腎GFR降低，對腎小球損害有保護作用;在糖尿病動物中亦證實，在相似高血糖狀態(tài)下，高蛋白飼養(yǎng)(占總熱能40%～50%)可使已存在的腎小球高血壓和高濾過進一步加劇，加速DN發(fā)生發(fā)展(GBM增厚和系膜區(qū)擴張);臨床研究亦報道給健康人蛋白餐或輸注氨基酸后，GFR上升30%～40%;對伴高濾過的早期IDDM患者短期適當限制蛋白質(45g/d)攝入，GFR明顯下降;最近有作者研究發(fā)現(xiàn)不同種類蛋白質對腎小球血流動力學影響不一，含相對較少甘氨酸、丙氨酸和精氨酸(已知這3種氨基酸易致腎小球高濾過)的蛋白質如禽蛋等，對腎小球血流動力學影響小。蛋白質攝入GFR上升主要由腎血管擴張，尤其是入球小動脈擴張，RPF增加和PGC增高所致。這種擴血管可能由腎臟局部合成擴血管性PG增加，或依賴于胰高血糖素分泌增加或球管平衡改變所致。
C.其他：糖尿病患者，尤其是IDDM患者常伴血胰高血糖素、生長激素及胰島素樣生長因子等濃度升高，亦可能與腎小球高濾過部分有關;來自血管內皮細胞的松弛因子(ND)亦具有很強的擴血管作用;酮體的輸注亦能升高GFR，但它對糖尿病患者腎小球高濾過的作用不肯定，因無酮癥者亦存在腎小球高濾過。 (4)高血壓的影響：糖尿病患者中高血壓明顯加速DN的發(fā)生和進展，DN的發(fā)生進一步升高血壓，形成惡性循環(huán)。臨床流行病學研究發(fā)現(xiàn)有高血壓的糖尿病患者腎臟病變的發(fā)生率及發(fā)展速度遠較無高血壓者為快。國外亦有作者報道在糖尿病病程和血糖控制程度相似的情況，伴高血壓與不伴高血壓的患者相比，微量及大量白蛋白尿的發(fā)生顯著升高。尤其在病程>20年的患者中，伴高血壓者微量及大量白蛋白尿發(fā)生率分別為16.7%和83.3%，而不伴高血壓者僅為35.7%和7.9%。
高血壓促進DN發(fā)生發(fā)展主要與其影響腎小球血流動力學有關。正常情況下，在一些類似原發(fā)性高血壓的動物模型中觀察到，盡管動脈血壓很高，而因腎小球入球小動脈阻力和出球小動脈阻力相應增加，尤其是入球小動脈阻力增加大于出球小動脈，并無RPF增加和PGC增高現(xiàn)象。這種增高的入球小動脈阻力保護了腎小球毛細血管不受全身高血壓的損害。但隨著高血壓時間的延長及高血壓程度的加劇，增高的入球小動脈阻力不再能克服過高的血壓，加上動脈硬化的形成，小動脈彈性纖維的損傷，尤其在糖尿病或血糖控制不佳的情況下，腎血管自身調節(jié)障礙，腎血管阻力下降，腎小球入球小動脈相對擴張，結果系統(tǒng)性高血壓傳遞至腎小球囊內，形成腎小球內高壓，加速腎小球硬化。最近有不少作者研究發(fā)現(xiàn)伴紅細胞膜Na+/Li+逆轉移活性(原發(fā)性高血壓的遺傳標志之一)增高的糖尿病患者易呈腎小球高濾過，進一步研究還發(fā)現(xiàn)伴紅細胞Na+/Li+逆轉移活性增高的糖尿病患者其腎小球入球小動脈對Ang-Ⅱ的縮血管反應缺陷，結果入球小動脈擴張、RPF增加和WGC增高致腎小球高濾過，呈現(xiàn)對DN易感。上述資料提示糖尿病伴高血壓，有時即使血壓不高或僅有原發(fā)性高血壓遺傳傾向的患者，亦可能存在腎小球內高壓。臨床上ACE抑制藥可降低早期糖尿病患者腎小球高濾過和濾過分數(shù)，減少早期DN患者尿白蛋白排泄，延緩臨床DN患者GFR下降速度，其作用除有效降低血壓外，主要可能通過抑制腎內Ang-Ⅱ生成和降低腎小球內高壓有關。
(5)其他因素：
(1)氧化應激：糖尿病情況下，常伴以主要由葡萄糖及糖化蛋白的自動氧化所致的體內自由基產生明顯增加，機體抗氧化能力降低(如細胞NADPH含量不足，血漿抗氧化劑如維生素C、維生素E、輔酶Q10及硒水平降低，超氧化歧化酶活性降低)，致機體存在明顯的氧化應激。自由基是具有不配對電子的原子、原子團或分子，在人體內過度聚集，對多種組織如蛋白質、脂質及核酸均具有損害作用，參與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。紅細胞膜脂質過氧化可降低其膜的流動性，增加其對內皮細胞的黏附性。自由基可攻擊體內不飽和脂肪酸，產生脂質過氧化物和丙二醛，丙二醛具有很強的交聯(lián)性，能與含游離氨基酸的蛋白質發(fā)生交聯(lián)形成Schiff堿，可致血管基膜增厚。自由基尚可使結締組織中透明質酸降低，失去黏性，破壞細胞間的填充黏合質，使微血管通透性增高。 LDL過氧化，改變其代謝途徑，亦參與大小血管的硬化。Kashiharo等報道腎小球系膜細胞的氧化應激可選擇性降低其硫酸肝素蛋白多糖的合成，損害腎小球濾過膜電荷或結構屏障。
(2)細胞生長因子：細胞生長因子在DN發(fā)生機制各中間環(huán)節(jié)的作用最近受到較大重視，目前已知腎小球實質細胞，尤其是系膜細胞，可表達、合成和分泌多種細胞因子，如IL-1，6，8、TGF-β、TNF等。這些細胞因子通過旁分泌和自分泌發(fā)揮其病理生理作用。
①白細胞介素(IL)：細胞培養(yǎng)研究表明腎小球系膜細胞和上皮細胞能以旁分泌的方式產生細胞因子IL-1、IL-6及IL-8等，同時又能以自分泌的形式作用于腎小球系膜細胞本身，從而誘導腎小球系膜細胞產生一系列生化和生理功能反應，導致腎小球細胞外基質增加及基膜降解、破壞。動物實驗顯示糖尿病大鼠系膜細胞表達IL-1mRNA增強，IL-1合成分泌增多，引起細胞外基質增多，最終參與了DN的發(fā)生。近年研究證實人類和大鼠的系膜細胞均可表達IL-6mRNA和分泌IL-6，并可刺激系膜細胞增生，導致細胞外基質合成增加，是一種較IL-1和PDGF更強的腎小球系膜細胞增殖誘導劑。
②轉化生長因子-β(TGF-β)：腎小球多種實質細胞，尤其是系膜細胞，可豐富地表達TGF-βmRNA，合成和分泌TGF-β，并擁有TGF-β特異性受體。TGF-β通過以下途徑調節(jié)腎小球細胞外間質的合成和降解等：①刺激細胞外間質成分的產生，已證實TGF-β幾乎增加系膜細胞所有細胞外基質成分，如膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、纖維連接蛋白、層粘連蛋白(laminin)、蛋白多糖及decorin等mRNA表達、合成和分泌;對腎小球上皮細胞，TGF-β亦可使纖維連接蛋白、蛋白多糖、decorin及膠原蛋白合成增加。②抑制細胞外降解酶的合成和活性：TGF-β可抑制組織細胞蛋白水解酶mRNA的表達、合成和分泌，使細胞外基質降解減少，同時TGF-β尚刺激某些蛋白水解酶抑制藥的產生，有效地使蛋白水解酶活性降低，結果致細胞外間質成分穩(wěn)定升高，促進腎小球硬化。有作者指出TGF-β可能是糖尿病腎小球硬化的一個生長介導因子。動物實驗應用TGF-β阻斷劑可部分防治腎小球硬化。
③腫瘤壞死因子(TNF)：TNF對系膜細胞的影響是多方面的，TNF可增加系膜細胞IL-6、IL-8mRNA的轉錄，刺激系膜細胞增殖，增加合成和分泌PC及細胞外基質(膠原蛋白、層粘連蛋白、纖維連接蛋白及蛋白多糖等)。另外，TNF尚可誘導血管內皮細胞纖維酶原激活物抑制藥的表達和合成，導致腎小球內血栓形成及纖維素樣壞死，激活系膜細胞超氧陰離子和過氧化氫的形成。糖尿病情況下，腎小球TNF產生增加，促使腎臟受損。嚴格控制血糖或應用氨基胍抑制AGEs形成，可明顯降低STZ糖尿病大鼠TNF和IL-1的產生。
④血小板衍生的生長因子(PDGF)：PDGF是一種主要來源于血小板、對多種細胞具有生長促進作用的肽類細胞活性因子。腎小球系膜細胞亦能分泌PDGF，并擁有PDGF受體，同時受PDGF調節(jié)。Aboud等認為PDGF是多肽類生長因子中對系膜細胞促有絲分裂作用最強的一種。已證實PDGF可直接作用于系膜細胞，刺激其DNA合成和分裂增殖，增加細胞外基質合成。在代償性腎肥大及DN的發(fā)生機制中，PDGF作為強有力的促有絲分裂原，是系膜增殖的啟動信號。糖尿病時，系膜細胞產生的PDGF和PDGF受體的表達增強，維持著系膜細胞的持續(xù)增生，表現(xiàn)為腎小球系膜增生、腎小球肥大。
⑤胰島素樣生因子(IGF)：IGF包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ，結構均與胰島素相似。研究表明腎臟組織也是合成IGF的重要部位，體外研究顯示系膜細胞膜上有IGF-Ⅰ受體并可持續(xù)合成和分泌IGF-Ⅰ。動物實驗給大鼠直接IGF-Ⅰ可降低腎血管阻力，明顯增加RPF和GFR;IGF-Ⅰ注入大鼠體內可使腎臟體積明顯增大;IGF-Ⅰ高可刺激系膜細胞合成Ⅳ膠原。另外，IGF-Ⅰ尚可使Ang-Ⅱ與系膜細胞上受體結合增強，細胞內鈣含量明顯上升，亦促進系膜細胞增殖和細胞外基質分泌增多。因而參與了糖尿病早期腎小球高濾過和腎小球肥大的發(fā)生。
⑥內皮縮血管肽(endothelin，ET)：ET是一種具有強烈縮血管作用和促細胞生長增殖的多肽，循環(huán)中的ET主要由血管內皮細胞合成和分泌。近年來許多研究證實腎臟多種組織亦豐富地表達ETmRNA，合成和分泌ET，尤其是ET-1，同時擁有ET受體，與多種腎臟疾病，包括DN發(fā)生發(fā)展有關。ET通過多種途徑發(fā)揮病理生理作用：
A.ET可致腎小球毛細血管收縮，尤其是出球小動脈收縮明顯，升高腎小球內壓力，另外，ET可活化系膜細胞磷脂酶A2，促進TXA2形成增加，亦致腎小球內壓力升高。
B.ET可強烈刺激系膜細胞由靜止期進入G2期，促進系膜細胞DNA合成和有絲分裂而產生生長增殖作用，刺激系膜細胞合成Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原及層粘連蛋白，增加腎小球上皮細胞合成蛋白多糖等，最后致GBM增厚及系膜區(qū)擴張;③ET尚可刺激系膜細胞合成和釋放TNF、PDGF等以及腎髓質產生超氧陰離子和過氧化氫增加等。Fukui等報道理想的血糖控制，ACE抑制藥及Ang-Ⅱ受體拮抗藥等可降低糖尿病大鼠腎小球組織ET-1mRNA水平，應用ET抗體、ET受體抗體等可明顯減輕腎小球損傷或防止腎功能惡化。
總之，糖尿病腎組織多種細胞因子表達增強，合成和分泌增加，上述細胞因子從各個不同的環(huán)節(jié)引致系膜細胞生長增殖，細胞外基質增加，致GBM增厚和系膜區(qū)擴張，促進DN發(fā)生。
(3)吸煙：已知吸煙是大血管動脈粥樣硬化的危險因素之一，一些臨床研究報道，不論NIDDM或IDDM患者，吸煙者與非吸煙者比較，糖尿病腎病發(fā)生率明顯增高。Sawichi等報道吸煙不僅增加DN的發(fā)生，且加速DN腎功能的惡化，并提出吸煙是血壓控制良好的IDDM患者早期DN和臨床DN進展的重要危險因素。
2.病理
(1)光鏡下改變：糖尿病腎小球硬化癥有3種組織病理學類型。
①彌漫性腎小球硬化癥：表現(xiàn)為腎小球毛細血管基膜彌漫性增厚和腎小球系膜區(qū)彌漫性增寬。后者指腎小球毛細血管袢之間有逐漸增多的PAS染色陽性的均質蛋白性物質沉積。因此，系膜區(qū)的增寬主要是無細胞性基質成分的增加，僅少數(shù)病例同時伴有系膜細胞的增生。若基膜和系膜區(qū)的病變同時或先后出現(xiàn)，即為彌漫性腎小球硬化癥。
②結節(jié)性腎小球硬化癥：由于腎小球系膜蛋白性物質的沉積，在腎小球小葉內形成一些球形結節(jié)，稱Kimmelstiel-Wilson結節(jié)。結節(jié)大小為20～100μm，境界清晰，伊紅色，均質性，PAS染色陽性。PASM(六胺銀)染色球形結節(jié)內可見同心圓性層狀結構。系膜細胞核常分布于結節(jié)周圍，呈環(huán)狀排列。結節(jié)性病變呈灶性分布，有的腎小球僅1個結節(jié)，有的可見數(shù)個，而有的腎小球則無結節(jié)。結節(jié)對周圍毛細血管叢可產生壓迫。早期腎小球毛細血管可呈血管瘤樣擴張，晚期隨著結節(jié)的玻璃樣變性和腎小球內滲出性病變的加重，腎小球毛細血管叢逐漸閉塞，腎小球隨之硬化。Kimmelstiel-Wilson結節(jié)是診斷DN的可靠指征，有形態(tài)學特異性。尤其是當腎小囊尚未粘連，結節(jié)周圍的腎小球毛細血管叢尚未閉塞時，結節(jié)的出現(xiàn)對診斷DN有很大價值。然而并非所有糖尿病性腎小球硬化癥都會出現(xiàn)特征性結節(jié)性硬化。但彌漫性硬化改變總是存在的。因此，有人認為彌漫性和結節(jié)性腎小球硬化癥可能是同類病變的不同發(fā)展階段，彌漫性病變在前，結節(jié)性硬化在后。 ③滲出性腎小球硬化：在彌漫性或結節(jié)性腎小球硬化的基礎上，球囊腔內可有成團伊紅色纖維素樣物質沉積，這些物質纖維素染色和PAS染色陽性，含有蛋白質、多糖和脂質，顯然是血漿成分的滲出，病變并無特異性。這些物質如沉積于腎小囊基膜和壁層上皮之間，稱為腎小囊滴狀病變(capsular drop);如沉積于腎小球毛細血管叢周緣部分的內皮細胞下，則稱為纖維素樣帽狀沉積(fibrin cap)。這2種病變常與腎小球硬化癥合并存在，并往往在病情進展、尿蛋白急劇增加的情況下出現(xiàn)。
在腎小球發(fā)生硬化的同時，腎小管基膜亦呈彌漫性增厚。如患者高血糖未能控制，血漿和原尿中的葡萄糖可進入腎曲小管上皮，造成腎小管上皮細胞內糖原沉積。在常規(guī)切片制片過程中，糖原溶解，使腎小管上皮細胞呈空泡變性，稱為糖原性腎病(glycogen nephrosis)，或AE病變(Armanni-Ebstein lesion)。隨著腎小球硬化性病變的形成，相應的腎小管也逐漸萎縮，間質纖維組織增生并有慢性炎性細胞浸潤。
(2)電鏡下改變：在電鏡下糖尿病性腎臟改變最早期的病變是腎小球毛細血管基膜彌漫性增厚，其厚度可比正常增加1.5～5倍。增厚的基膜在電鏡下呈纖維狀撕裂。腎小球毛細血管基膜的病變實際上是全身性糖尿病性微血管病變的一部分。有5年以上糖尿病病史的人，90%均可在電鏡下觀察到這一改變。甚至在臨床出現(xiàn)糖尿病癥狀之前，有一部分病人就可以有基膜的彌漫性增厚，這往往比腎小球系膜區(qū)基質的增生發(fā)生得早。如果電鏡下毛細血管基膜彌漫性增厚和系膜區(qū)基質彌漫性增生同時存在，即為彌漫性腎小球硬化癥。
在結節(jié)性腎小球硬化癥，系膜內結節(jié)電鏡下呈索條狀結構，并可見脂質空泡和細胞碎片鑲嵌其中。腎小囊滴狀病變和毛細血管袢的帽狀沉積電鏡下為顆粒狀電子致密物，并混雜有脂類物質和基膜碎片。
(3)免疫熒光和免疫組織化學改變：利用免疫熒光或免疫組織化學方法，可顯示IgG沿腎小球毛細血管壁、腎小管基膜及腎小囊基膜呈線性沉積，這是糖尿病腎小球硬化癥的特征性改變。同時強度較弱的IgA、纖維蛋白也可呈線狀沉積，C3可呈弱陽性沉積于系膜區(qū)。腎小囊滴狀病變及毛細血管的帽狀沉積中常有大量IgM沉積。這種免疫病理改變可能是由于血漿蛋白附著于變性毛細血管基膜所致的非特異性沉積。
糖尿病腎小球硬化癥的正確診斷有賴于臨床、光鏡、電鏡和免疫病理檢查結果的綜合判斷。許多其他疾病如肝病性腎小球硬化、膜增生性腎小球腎炎、淀粉樣變之腎臟改變以及多發(fā)性骨髓瘤所致的腎小球硬化均可出現(xiàn)與糖尿病腎小球硬化相類似的形態(tài)學改變，但是結節(jié)性腎小球硬化是DN較特異的診斷依據(jù)。