老年人糖尿病

(一)發(fā)病原因
老年人糖尿病大多數為2型糖尿病，極少數為1型糖尿病。國內外學者認為2型DM系多基因遺傳性疾病，多個基因的微妙累積作用，再加上后天發(fā)病因素，就可使老年人2型糖尿病發(fā)病。
1.遺傳基因 我國各家研究結果表明，中國人糖尿病遺傳方式以多基因遺傳為主。項坤三等基于多基因-多因子病理論，采用大標本、多個群體關聯聯合研究途徑，對485例上海市和美國舊金山中國人中6個基因(或基因區(qū))的限制性內切酶段長度多態(tài)性(RFLP)與2型DM的關聯情況研究見到：胰島素受體基因、載脂蛋白B(Apo-B)基因和載脂蛋白A1(Apo-A1)基因與中國人2型DM發(fā)病有一定關聯。國內外已一致認識到，胰島素受體基因改變是2型糖尿病的胰島素抵抗、胰島素相對不足的原因。2型DM本身即可伴脂質代謝紊亂。進一步研究可能會發(fā)現老年人糖尿病及其并發(fā)癥的更多有關基因。
2.環(huán)境因素 促使有遺傳基礎的老年人發(fā)生糖尿病后天發(fā)病因素很多，茲舉其重要者簡述如下：
(1)體力活動：隨增齡而體力活動減少，能導致胰島素敏感性下降，肌肉的廢用性萎縮，還會使其攝取葡萄糖的能力降低。
(2)飲食：流行病學及實驗研究都已證實，食物中飽和脂肪酸的增多和膳食纖維的不足(食品太精太細)，會降低胰島素的敏感性并降低葡萄糖耐量。
(3)向心型肥胖、胰島素抵抗：脂肪的向心性分布(腹型肥胖、軀干型肥胖、上半身肥胖或內臟型肥胖)系指網膜及腸系膜細胞增大、門脈中游離脂肪酸(FFA)濃度增高等一系列變化。門脈中FFA增多會導致VLDL，LDL生成增多、肝糖輸出增多以及肝細胞膜上胰島素受體減少，受體的酪氨酸激酶活性也降低，可能還有受體后缺陷，再加上周圍組織的同樣變化，就構成了胰島素抵抗。此時胰島素的生物效應明顯降低，故有代償性高胰島素血癥。久之，會有胰島B細胞功能減退。
在胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥的基礎上可發(fā)生一種胰島素抵抗綜合征或稱X綜合征。此綜合征在糖尿病形成之前就已存在，后來糖尿病又成為此綜合征的一部分。此綜合征包括向心性肥胖、高血糖、高三酰甘油血癥伴高LDL血癥、高血壓、微量白蛋白尿、冠心病和高尿酸血癥等。
(4)胰島淀粉樣蛋白沉積，胰島B細胞功能減退：CecilRI在1909年報道90例糖尿病患者的胰腺病理改變時，曾觀察到這種淀粉樣物質沉積，但誤認為是老年非特異性改變。它和2型DM的重要關系，通過近些年Westermark P，Cooper GTS(1987)，Clark A(1988)及以后學者們的研究，才有進一步新認識。
90% 2型DM患者胰島有此淀粉樣沉積物，明顯高于同年齡對照組。2型DM最重要病理改變之一就是這種胰島淀粉樣物沉積，B細胞明顯減少，A細胞相對增多，重度的2型DM患者可能有90%的胰島素空間被淀粉樣沉積物所占據，它損害并取代B細胞，使其所剩無幾，而必須用外源胰島素來補充之。
從胰島淀粉樣沉積物中已分離純化出具有37個氨基酸的胰島淀粉樣蛋白多肽(isleta myloid poly peptide，IAPP)也稱胰淀素(amylin)，又稱糖尿病相關肽(DAP)。已明確IAPP是胰島B細胞激素。在葡萄糖和其他促泌因素作用下和胰島素一同釋放。肥胖者血中IAPP濃度更高些。動物實驗已證實，血循環(huán)中胰淀素達到一定高度時可抑制胰島素從B細胞內釋放，從而使糖耐量下降。在得到良好代謝控制的2型DM患者，IAPP濃度并不增高。由于此種多肽還能下降調節(jié)胰島素刺激的糖原合成速率和骨骼肌細胞的葡萄糖處理速率，故它在2型DM患者的胰島素抵抗中也具特殊作用。
3.胰島素分泌量改變因素 當人體逐漸衰老時，胰島素分泌量的改變眾說不一，有說減少，有說增加，有說不減少而延遲，也有說正常。通過文獻分析與臨床觀察，可以認為，這些不同結果，是不同病程的反映，初診及病程短者胰島素水平往往接近正常，病久者由于胰島B細胞功能逐漸減退，胰島素水平可能降低，此時有些患者需要補充胰島素。
4.胰島素原因素 人體逐漸衰老時，其總胰島素量雖有一定水平，但其中胰島素原相對增多。人類胰島素原抑制肝葡萄糖生產作用的活性只有胰島素的1/10，在相同的基礎狀態(tài)下，年輕人的胰島素原總分泌數(總分泌數=胰島素 胰島素原)和老年人相同;但在葡萄糖負荷后，血液循環(huán)中可測知的胰島素原老年人為22%，而青年人只有15%，胰島素原較多，也可能是老年人糖尿病增多的原因之一。
5.基礎代謝因素 人在逐漸衰老過程中，基礎代謝率逐漸下降，參與人體活動的各級組織尤其是肌肉代謝下降，機體對葡萄糖的利用能力下降。
6.人體組織改變因素 人體逐漸衰老過程中，即使不超重，由于體力活動減少，身體組織即肌肉與脂肪之比也在改變，肌肉由占人體的47%減至36%，脂肪由20%增加到36%。脂肪相對增加則會使胰島素敏感性下降。這也是老年人糖尿病增多的原因之一。
綜上所述：老年人2型DM發(fā)病機制及程序可概括如下：具有胰島素抵抗和(或)胰島B細胞功能不全的遺傳基礎，再加上年齡增加、相對過食、缺乏活動所致肥胖(特別是向心型肥胖)或體內脂肪相對增多等后天環(huán)境多因素的累積作用，就會引發(fā)血液中葡萄糖的輕度升高，而慢性持續(xù)性高血糖的毒性作用，就會進一步引發(fā)并加重胰島素抵抗和(或)胰島B細胞功能不全，乃引起2型DM及各種并發(fā)癥。一般而言，在腹型肥胖者主要發(fā)生胰島素抵抗(空腹及糖負荷后胰島素和C肽分泌增加)，久之可致胰島B細胞功能不全;而在非肥胖者主要發(fā)生胰島B細胞功能不全，也有胰島素抵抗。
(二)發(fā)病機制
2型糖尿病的發(fā)病機理十分復雜，迄今尚未完全闡明。根據最近數十年積累的知識看來，主要集中在胰島功能缺陷，特別是B細胞胰島素分泌缺陷及胰島素的作用缺陷，亦即胰島素抵抗兩方面。近年來，國內外學者開始注意到除了胰腺及胰島素的靶器官而外，很可能中樞神經系統在2型糖尿病的發(fā)病中起一定的作用。
1.胰島功能缺陷
(1)B細胞功能缺陷：
胰島素分泌的缺陷：自從20世紀50年代末，放射免疫分析法建立以來，全世界學者對于生理、病理狀態(tài)下B細胞的胰島素分泌進行了大量研究，對胰島素分泌缺陷已有了較多的認識，概括如下：
①胰島素分泌絕對量不足：在20世紀80年代中后期以前，一般認為2型糖尿病特別是早期胰島素的分泌不是缺乏而是過多，即存在高胰島素血癥。直到1989年Temple采用凈胰島素測定法(而非IRI)發(fā)現2型糖尿病患者，不管IRI是正?；蛟龈?，其血漿游離胰島素水平均是降低的。近年較多單位采用前胰島素及游離胰島素測定證明了Temple的結論。即過去所謂胰島素血癥實際是高前胰島素血癥，特別是空腹脫31，32前胰島素呈現出不成比例的增高，即前胰島素/胰島素比值(PI/I)增高，但與NGT配對比較時，其真胰島素水平仍然是降低的。有研究認為PI/I比值是反映前胰島素加工及胰島素分泌缺陷的標志，其增高對2型糖尿病的發(fā)生具有預告作用。
②胰島素分泌方式異常即胰島素失去生理分泌的正常模式，這包括：對葡萄糖刺激感知的選擇性喪失或反應遲鈍，但保留了對氨基酸刺激的反應，對葡萄糖刺激的第1時相分泌消失，第2時相分泌延遲;胰島素分泌的脈沖數、頻率及振幅變化、節(jié)律紊亂等。這樣就導致胰島素水平升降與血糖水平不同步。
③胰島素基因突變合成無生物活性、結構異常的胰島素，如Chicago變異胰島素，Tokyo變異胰島素等。但此種情況在2型糖尿病中屬罕見。
B細胞胰島素分泌缺陷的原因包括兩方面：一為遺傳性，如Polnsky等指出的系“B細胞基因程控”所致。最有力的支持證據為糖尿病前期在血糖正常時，甚至在血糖正常的糖尿病一級親屬中胰島素分泌缺陷即已存在。此種胰島素分泌缺陷稱之為B細胞的“原發(fā)衰竭”。另一因素為獲得性，系由于高血糖或胰島素抵抗所致。即高血糖對B細胞的毒性作用(葡萄糖中毒)。降低血糖可改善B細胞功能。近年發(fā)現血漿游離脂肪酸(FFA)異常增高亦可抑制胰島素的分泌(脂肪中毒，lipotoxicity)。此種胰島素分泌缺陷為對胰島素抵抗應激的失代償，亦稱B細胞應激性衰竭。
在2型糖尿病的發(fā)病中可能遺傳因素與獲得性因素交互作用，共同導致B細胞胰島素分泌障礙。
胰淀素分泌的異常。很早以前就知道2型糖尿病胰島內有大量淀粉樣物質沉著，但對其來源和發(fā)生機理不明。直到20世紀80年代才發(fā)現此37氨基酸多肽系B細胞合成和分泌，命名為胰淀粉樣多肽(IAPP)或胰淀素(amylim)。它與胰島素共同分泌。在B細胞內其分子比(IAPP/胰島素)為0.1～0.05。因遺傳或獲得性因素致B細胞內IAPP/胰島素比例增加時，則胰淀素的纖維可沉積于B細胞內質網或高爾基體引起B(yǎng)細胞凋亡，導致糖尿病發(fā)生。
但在人體的試驗，此假說未被完全證明。Tasaka等最近報道44例2型糖尿病尸解資料，他們于死亡前3年至死前1個月均測定過血清IRI，C肽、血糖及血清胰淀素水平。死亡胰尾用剛果紅及Masson染色，將患者分為IAPP染色陽性與陰性兩組，分別與IRI、C肽、血糖水平比較，除1例胰島IAPP沉積嚴重，血IAPP濃度高者胰島素水平降低外，其余未發(fā)現有肯定的關系。因此，IAPP影響B(tài)細胞胰島素分泌之說尚有爭議。
此外，IAPP尚有抑制精氨酸刺激的胰升糖素分泌的作用，但不抑制低血糖所致之胰升糖素升高的反應。另外，IAPP還具有抑制胃排空的作用。
總之，IAPP在2型糖尿病發(fā)病中的作用仍不清楚，有待進一步研究。
(2)A細胞：A細胞在2型糖尿病時呈現胰升糖素分泌增加。胰升糖素升高促進氨基酸及游離脂肪酸(FFA)轉化為葡萄糖(糖異生)，抑制胰島素分泌及胰島素的作用，以及生酮作用，因而可導致或加重胰島素抵抗。
此外，最近的研究發(fā)現糖尿病時胰腺神經肽Y(NPY)分泌增高。胰腺NPY主要由A細胞分泌，它也具有抑制胰島素分泌的作用。NPY在糖尿病發(fā)病中的作用尚不清楚，推測可能在糖尿病發(fā)病中起一定作用。
(3)胰島功能失調：除A、B細胞所分泌的以上激素失常外，胰島內尚分泌生長抑制素(SS、D細胞)、胰多肽(PP、PP細胞)以及胰抑肽等。胰島內這些激素之間的對話(crosstalking)交互作用，形成島內的內分泌調控失衡。此種調控失衡可能對糖尿病發(fā)病有一定影響。
2.胰島素抵抗 胰島素作用減低即胰島素的靶細胞對胰島素的敏感性(SI)下降，又稱為胰島素抵抗，準確地說是生理量的胰島素作用于靶細胞，其效應低于正常;或欲達到正常的生理效應需要超生理量的胰島素。胰島素抵抗主要發(fā)生在肝、骨骼肌及脂肪細胞。現分述之。
(1)肝胰島素抵抗：胰島素自B細胞分泌后大部分進入門靜脈循環(huán)，50%以上為肝臟攝取。2型糖尿病者肝胰島素攝取減少，不能抑制肝糖產生及輸出，因而空腹血糖升高。
(2)肌抵抗：主要表現為餐后胰島素介導的葡萄糖攝取和利用減少。由于刺激肌細胞對葡萄糖的攝取和利用所需的胰島素量較抑制肝糖產生及輸出者大得多，因而肌胰島素抵抗在糖尿病發(fā)病中最先表現出來，這就解釋了在糖尿病早期或前期空腹血糖尚在正常范圍而餐后血糖已經升高的原因，雖然某些病例尚未達糖尿病水平，但糖耐量已減低。這也說明在早期糖尿病篩查時餐后2h血糖較空腹血糖更為敏感。因此WHO及世界上許多糖尿病專家推薦在糖尿病人群篩查時空腹及餐后2h血糖兩個指標并用，不同意ADA單用空腹血糖篩查，因后者容易造成較多漏診。但有時也可見到空腹血糖升高而餐后血糖不高的相反現象，這可能系胰島素抵抗的組織異質性所致。
(3)脂肪抵抗：胰島素在脂肪細胞作用降低導致脂解加速，血游離脂肪酸(FFA)水平增高。血FFA水平升高對人體具有如下不利影響：
①抑制B細胞葡萄糖刺激的胰島素分泌;
②抑制肝細胞與胰島素的結合，削弱胰島素對肝糖異生及輸出的抑制作用;
③抑制肌細胞葡萄糖轉運子(Glut4)的活性。因而胰島素介導的葡萄糖肌攝取及利用(葡萄糖氧化及肌糖原合成)均降低;
④為肝臟提供生糖底物，促進肝糖異生。因此，FFA水平升高在胰島素抵抗以及2型糖尿病發(fā)病中的作用日益受到重視。
此外，脂肪細胞分泌的腫瘤壞死因子(TNF-α)及瘦素在糖尿病病人及動物均見升高，并產生胰島素抵抗，可能在2型糖尿病發(fā)病中亦起一定作用。
胰島素抵抗發(fā)生的環(huán)節(jié)現在認為可發(fā)生于胰島素與受體結合前，或受體或受體后水平。在這個復雜過程中，涉及環(huán)節(jié)甚多，許多環(huán)節(jié)及作用尚未弄清。其中已明確者如胰島素抗體形成、胰島素分子結構異常及胰島素降解過速(受體前或受體水平)、胰島素受體基因突變致受體酪氨酸激酶自體磷酸化障礙，受體合成、轉化、結合及降解障礙等(受體水平)以及胰島素受體底物家系(IRS)基因突變致IRS酪氨配磷酸化減低而絲氨酸磷酸化增強、IRS-1相關PI-3激酶活性降低，PKC通路激活，己糖胺(hexosamine)通路激活，Glut合成及轉位障礙以及細胞內糖原合成酶活性下降(受體后)等。
3.胰島素分泌缺陷與胰島素抵抗在2型糖尿病中的相互關系
(1)胰島素分泌缺陷與胰島素抵抗在2型糖尿病發(fā)病中的地位：長期以來關于胰島素分泌缺陷及胰島素抵抗在2型糖尿病發(fā)病中各自的地位問題，即誰為主要誰為次要，或同等重要諸問題，一直存在爭論。但從最近小鼠基因敲除(knockont)實驗看，上述爭論問題可得到解答。例如敲除了ISSI基因的純合小鼠老齡時產生高胰島素血癥及胰島素抵抗，然而糖耐量正常。敲除B細胞葡萄糖激酶(GK)基因的雜合小鼠老齡時胰島素分泌減少而發(fā)生糖耐量低減。而同時敲除IRS-1及GK基因鼠老齡時則發(fā)展為顯性糖尿病。故目前認為在糖尿病發(fā)病中二者均需具備。同時，近期研究認為B細胞缺陷與胰島素抵抗二者是互相依存的，是不可分割的。當胰島素敏感性降低時，B細胞的分泌代償性增加(高胰島素血癥)以克服空腹高血糖癥(早期);當胰島素抵抗進一步加重時，B細胞加大代償能力以克服餐后高血糖(餐后高胰島素血癥)、餐后2h血糖升高超過78mmol/L，標志B細胞喪失代償能力。此種關系Bergman用數學模式“配置指數”(diposition index)表示，它為胰島素敏感性×胰島素分泌量的乘積。評估輕度的胰島素抵抗比較困難，因為它為B細胞對葡萄糖反應的增加(代償)所掩蓋;同樣當胰島素敏感性下降時，B細胞代償性分泌增加也掩蓋了胰島素缺乏的潛在傾向。因此，在臨床考慮胰島素抵抗及B細胞功能時應予注意。
(2)B細胞功能缺陷及胰島素抵抗與2型糖尿病的因果關系：目前教科書及許多文獻都已認為二者為糖尿病的發(fā)病原因。但實際上認真考查過去的許多動物實驗及臨床研究都不能回答這一問題。因為這些研究結果都是用糖尿病動物模型獲得的。或是來源于糖尿病病人。要解決這一問題，惟一的辦法是從研究糖尿病的自然史，即將血糖或糖耐量正常的2型糖尿病可妊娠糖尿病的高危人群，最好是糖尿病病人的NGT一級親屬作為觀察對象，長期動態(tài)觀察他們的胰島素敏感性及B細胞功能變化直至發(fā)展為糖尿病。
從目前已有資料看來這些高危個體在NGT階段即已存在胰島素分泌減低或胰島素敏感性降低的現象，且從NGT向IGT轉化的主要因素為B細胞功能減低加上胰島素抵抗，而由IGT向2型糖尿病轉化的主要因素為B細胞功能降低進一步加重。
4.中樞神經系統的作用 已知下丘腦室旁核，視上核，弓狀核，腹內側核等產生的NPY、CRH、脂肪細胞分泌的瘦素，以及下丘腦和胰腺、腎上腺、脂肪細胞之間的相互作用并通過PPARγ及β3受體調節(jié)糖代謝、能量貯耗平衡、攝食行為及脂肪分布等，這些調節(jié)因子的異常與肥胖、胰島素抵抗有關。我們和其他學者的研究亦發(fā)現在糖尿病動物腦內和胰腺的NPY表達均增加。胰島素治療可降低腦和胰腺NPY含量，中樞神經系統這些激素調控與糖尿病發(fā)病的關系目前還缺乏研究。推測在糖尿病發(fā)病中起一定作用。
綜上所述，2型糖尿病的發(fā)病機理十分復雜，目前尚未完全闡明。從現有知識看來，B細胞功能缺陷和胰島素抵抗是主要因素。二者皆有遺傳易感性背景及環(huán)境獲得性的成分。但在不同的個體各自所占比重不同，形成胰島素分泌及胰島素抵抗的遺傳缺陷與環(huán)境因素多種不同的組合形式，這樣就造成2型糖尿病高度異質性的特點。