老年人糖尿病周圍神經病

(一)發(fā)病原因
老年糖尿病周圍神經病，糖尿病是最常見的致病原因。本病的發(fā)生與胰島素缺乏，高血糖代謝紊亂有關。
(二)發(fā)病機制
近年來，隨著糖尿病及其并發(fā)癥基礎研究的進展，如神經病變超微結構觀察和酶動力學研究等，對糖尿病神經病的發(fā)病機制加深了認識。盡管糖尿病性周圍神經病變的病因及發(fā)病機制至今尚未完全闡明，但近來普遍認為其發(fā)生與多種因素共同作用有關，其中以血管與代謝紊亂機制最為重要。
1.血管機制 從糖尿病動物模型和糖尿病患者組織活檢中得出，與糖尿病周圍神經病變發(fā)生較密切的是小血管，尤其是微血管病變，主要表現有毛細血管基底膜增厚，面積擴大，血管內皮細胞增生或肥大、水腫以及透明變性，糖蛋白沉積，管腔狹窄，從而導致神經缺血缺氧。另外，神經缺血缺氧可能還與糖尿病高血糖所致高滲狀態(tài)引起血液流變學改變有關，如血液黏滯度增高，紅細胞變形能力降低，糖基化蛋白產物形成等。在鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)誘發(fā)的糖尿病鼠中，神經血流量減低至正常的2/3。同時通過臨床和動物模型觀察證明，予以前列腺素E2、血管緊張素轉換酶抑制劑以及鈣離子拮抗劑可舒張血管平滑肌，擴張血管，增加血流量，使糖尿病神經病患者或大鼠的神經傳導功能等得以恢復和改善，更進一步說明了糖尿病神經病變的發(fā)生與血管病變所致神經缺血缺氧有關。大多單神經病變可能較多支持血管供血不足引起的血管機制。
2.代謝機制 糖尿病長期高血糖狀態(tài)導致一系列的代謝紊亂，異常的代謝產物直接損傷神經，影響神經的營養(yǎng)和血供，進而引起機體的免疫應答，最終導致糖尿病神經病變的發(fā)生。多數雙側對稱性多神經病變支持此學說。
(1)多元醇代謝通路的活性增高：在多元醇代謝途徑中醛糖還原酶(aldose reductase，AR)是一種高度底物依賴酶，正常情況下AR活性很低，但在糖尿病高滲狀態(tài)下，AR活性大大提高，神經組織內較高的葡萄糖被還原生成較多山梨醇，且山梨醇必須經脫氫酶轉化為果糖方能漸漸氧化，而此時山梨醇脫氫酶活性降低，故導致山梨醇在細胞體內大量蓄積。山梨醇的蓄積，一方面直接作用于神經細胞，使其滲透壓升高，神經細胞腫脹變性壞死。另一方面，高血糖情況下，葡萄糖能競爭性地抑制神經組織攝取肌醇，同時由于山梨醇通路活性增強，肌醇合成減少，二者使神經細胞的肌醇水平大大下降，細胞合成的肌醇磷脂隨之減少，其代謝產物也相應減少，進一步使蛋白激酶-C(protein kinase C，PKC)活性下降，最終導致Na+-K+-ATP酶活力降低，后者的變化將阻滯胞膜的去極化，從而影響神經沖動的正常傳導。該酶活性下降，必然導致神經傳導速度減慢，嚴重時，胞內鈉離子濃度升高，朗飛結水腫，引起脫髓鞘改變;同時，PKC活性的降低會影響胞內其他酶的活性，導致神經細胞對氨基酸等營養(yǎng)物質攝取減少，能量利用下降，使神經營養(yǎng)功能受損。
(2)蛋白質糖基化：體內的葡萄糖、果糖等可與機體內的各種蛋白質尤其是長壽命的蛋白質發(fā)生非酶的糖基化作用。神經結構蛋白的糖基化是形成糖尿病周圍神經病的重要原因之一，當血漿蛋白及白蛋白被糖基化后其具有滲透性，而血管壁細胞及基底膜被糖基化則滲透屏障被破壞，于是滲透性物質進入神經內膜，加速神經纖維的變性。髓鞘蛋白的糖基化使脫髓鞘的纖維對外界損害更加敏感。神經束膜的糖基化由于通透性的改變導致神經束膜動脈的壓迫而進一步使神經內膜缺血。另外，微管、神經絲的糖基化改變了細胞磷酸化及去磷酸化循環(huán)，嚴重影響軸索傳導，導致遠端軸索營養(yǎng)缺乏而致軸索萎縮。Ryle等證明，周圍神經系統(tǒng)較中樞神經系統(tǒng)的結構蛋白更易受到糖基化的損害，這與臨床上糖尿病更易引起周圍神經病是一致的。
(3)脂代謝異常：實驗發(fā)現糖尿病患者神經的脂質合成異常和組成髓鞘的脂質比率異常，產生突觸的功能喪失與皺縮變性。但尚未得到一致的認識。
(4)前列環(huán)素的減少：前列環(huán)素(PG12)為作用很強的血小板聚集抑制物，可防止血管管腔內血小板及其他血細胞聚集于內皮上，并通過增加血管平滑肌細胞內的cAMP使局部血管舒張。而血小板生成血栓素(TXA2)(與PGI2來自同一前體)則可誘導血小板聚集及血管收縮。二者的作用相反，正常時保持動態(tài)平衡。糖尿病時，由于花生四烯酸代謝異常導致PGI2與TXA2的比例失調，血小板合成TXA2增多，血管內皮細胞生成PGI2受抑制，使血小板呈現高凝狀態(tài)，微血管收縮性增強，神經組織缺血，導致糖尿病周圍神經病的發(fā)生。
3.神經營養(yǎng)因子減少機制 神經營養(yǎng)因子是一種促進神經元存活，形態(tài)發(fā)展及生理功能分化的蛋白質，其中以神經生長因子(nerve growth factor，NGF)較重要。NGF為感覺神經元和交感神經元維持正常功能所必需，尤其是細纖維的感覺神經元。動物實驗證明，糖尿病大鼠NGF的神經軸索轉運明顯降低，NGF敏感神經元及其支配的靶器官內源NGF水平明顯降低，以及靶組織NGF-mRNA表達的減少，均提示NGF的減少與糖尿病發(fā)病機制有關。