創(chuàng)傷后應激障礙

(一)發(fā)病原因
PTSD是由應激性事件或處境而引起的，包括自然災害和人為災害，如戰(zhàn)爭、嚴重事故、目睹他人慘死、身受酷刑、恐怖活動受害者、被強奸等。如果有誘發(fā)因素存在，有人格異常或神經(jīng)癥病史，則可降低對應激源的防御力或加重疾病過程。
(二)發(fā)病機制
迄今為止，本癥的發(fā)病機制尚未闡明。目前已十分明確創(chuàng)傷性事件是導致創(chuàng)傷后應激障礙發(fā)病的必要條件，但不是其發(fā)生的充分條件。雖然大多數(shù)人在經(jīng)歷創(chuàng)傷性事件后都會出現(xiàn)程度不等的癥狀，但只有部分人最終成為創(chuàng)傷后應激障礙患者，許多因素影響到創(chuàng)傷后應激障礙的發(fā)生，如存在精神障礙的家族史與既往史，童年時代的心理創(chuàng)傷(如遭受性虐待，10歲前父母離異)，性格內(nèi)向及有神經(jīng)質(zhì)傾向，創(chuàng)傷事件前后有其他負性生活事件、家境不好、軀體健康狀態(tài)欠佳等等，這些現(xiàn)象目前還在深入的研究中。相關資料介紹如下：
研究認為PTSD的臨床特點[長時間不能從創(chuàng)傷中恢復;部分混亂的感官印象和凌亂片段的回憶，表現(xiàn)為反復“閃回”;分離(dissociation)癥狀以及軀體化]是因為中樞神經(jīng)系統(tǒng)對應激信息的記憶過程出現(xiàn)了障礙，使條件化的恐懼反應難于抑制或過分抑制所致。目前關于其產(chǎn)生機制包括以下方面。
1.腦內(nèi)的記憶系統(tǒng)紊亂 神經(jīng)生理學和神經(jīng)心理學的研究指出，正常的腦內(nèi)記憶系統(tǒng)和其工作模式：高等哺乳動物腦內(nèi)至少有兩個主要的與記憶相關的系統(tǒng)：一個系統(tǒng)與邊緣系統(tǒng)為主要環(huán)節(jié)，與認知性記憶有關;另一個系統(tǒng)以基底神經(jīng)節(jié)為主要環(huán)節(jié)，與習慣的獲得和適應性反應的記憶有關。前者是陳述性記憶的神經(jīng)回路，后者是非陳述性的神經(jīng)回路。這兩個系統(tǒng)要進入運作狀態(tài)均需要來自大腦皮質(zhì)的輸入，被感覺刺激激活的大腦皮質(zhì)感覺區(qū)通常充當觸發(fā)記憶起始的角色，從初級感覺投射區(qū)出發(fā)至少形成兩條通路：一條通向背側(cè)，與額葉的運動系統(tǒng)相連接，另一條通向腹側(cè)，與顳葉的邊緣系統(tǒng)相連接。陳述性記憶的神經(jīng)回路是視覺信號從視網(wǎng)膜經(jīng)外膝體到達視皮質(zhì)，在皮質(zhì)視覺信號需經(jīng)多級神經(jīng)元的處理加工才能被識別。除初級皮質(zhì) V1外，還要經(jīng)V2,V3和V4等高級的視皮質(zhì)的整合，再到顳葉以完成更為復雜的視覺信號的識別。然后經(jīng)顳下回與邊緣系統(tǒng)連接進入回憶回路。邊緣系統(tǒng)主要包括外嗅和內(nèi)嗅皮質(zhì)、杏仁復合體、海馬結(jié)構(gòu)和旁海馬回。這些內(nèi)側(cè)顳邊緣結(jié)構(gòu)直接發(fā)出投射到丘腦內(nèi)側(cè)核團(包括背內(nèi)側(cè)核和前部核團的巨細胞部分)，同時也可以經(jīng)終紋的床核和乳頭體間接投射到上述丘腦內(nèi)側(cè)核團。丘腦內(nèi)側(cè)核團再投射到額葉的腹內(nèi)側(cè)部分，包括眶額皮質(zhì)，內(nèi)側(cè)前額葉以及扣帶皮質(zhì)。邊緣系統(tǒng)的這3個部分即內(nèi)側(cè)顳葉、內(nèi)側(cè)丘腦和腹內(nèi)側(cè)額葉是認知性記憶(也就是陳述性記憶)回路中3個關鍵性環(huán)節(jié)。在猿猴上的試驗結(jié)果證明，損壞其中一個環(huán)節(jié)，動物即不能完成帶有認知性記憶的任務操作。邊緣系統(tǒng)的這3個部分又是通向基底前腦膽堿能系統(tǒng)的閘門，而基底前腦膽堿能系統(tǒng)被認為是另一個對認知性記憶十分重要的腦結(jié)構(gòu)。膽堿能系統(tǒng)與邊緣系統(tǒng)有雙向的聯(lián)系，并可投射到大腦皮質(zhì)的廣泛區(qū)域，這樣就形成了一個陳述性記憶的神經(jīng)回路。在這個記憶回路中，丘腦是外界感知信息進入大腦的閘口;杏仁體是邊緣系統(tǒng)的一部分，與情緒的加工處理和回憶有關。在這里，信息的“重要性”將被評估，并由此激發(fā)焦慮、逃跑、抗爭等等情緒和行為;海馬也是邊緣系統(tǒng)的一部分，負責與時間和空間有關信息的攝取和回憶?？梢哉J為它是大腦的資料庫，其信息分門別類排列，不帶情緒色彩，裝載“實質(zhì)性信息”。額葉主要負責多種信息的整合，以及對未來行為的計劃。由于它同時能夠提供對過去信息的回憶，因此也是對未來進行計劃的平臺。
W.J.Jacobs and J.Metcalfe運用“熱系統(tǒng)/冷系統(tǒng)(Hot system/Cool system)”來解釋應激壓力狀態(tài)下的記憶工作模式，“冷整合系統(tǒng)”指海馬記憶系統(tǒng)的記錄和拷貝是客觀的，程序化的以自我傳記的形式進行空間和時間的儲存;它的整合是完整的、中立的、信息化的，易于控制的程序，且是整體的。相反，熱整合系統(tǒng)指杏仁核則是直接的，快速，非常情緒化且不可逆轉(zhuǎn)，碎片狀;其記憶是被刺激驅(qū)使且完全是一種重溫的跡象，就像簡單的回應。(De Kloet et al，1993)研究指出熱系統(tǒng)/冷系統(tǒng)對于越來越增加的應激反應是不同的：在低水平的應激反應時，在海馬的鹽皮質(zhì)激素受體產(chǎn)生增加適應應激反應，但在高水平的應激反應時，糖皮質(zhì)激素受體的連續(xù)占有鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)合點導致海馬變得不反應，甚至在更高的應激反應時變得功能紊亂;而熱系統(tǒng)對于不斷增加應激反應，表現(xiàn)為簡單的反應增加。因此，在創(chuàng)傷壓力水平下，冷系統(tǒng)變得功能紊亂而此時熱系統(tǒng)變的高反應，這就意味著內(nèi)在編碼在這種條件下變得碎片狀，而不是空間時間的整合，充實完整和連貫的。
2.記憶的印痕與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸可塑性(LTP) 研究表明，正常的記憶印痕形成和學習與長時程突觸增強(LTP)有關。在海馬的傳入纖維及海馬的內(nèi)部環(huán)路主要形成3個興奮性突觸連接系統(tǒng)：來自眶回的前穿質(zhì)(perforant path,PP)→海馬齒狀回的CA4顆粒細胞;顆粒細胞發(fā)出的苔狀纖維(mossy fiber)→CA3錐體細胞;CA3錐體細胞發(fā)出的Schaffer側(cè)支→CA1錐體細胞。研究發(fā)現(xiàn)在CA4，CA1和CA3神經(jīng)元附近記錄到按刺激強度分級的誘發(fā)電位，形成LTP。誘導LTP的兩個主要因素是強直刺激的頻率和強度，一定強度的刺激可提高單個刺激引起的EPSP的幅度，而一定頻率的刺激可使EPSP產(chǎn)生疊加效應，作用的結(jié)果使突觸后膜的去極化達到一定程度，使位于NMDA受體通道內(nèi)阻止Ca2 內(nèi)流的Mg2 移開，這樣當遞質(zhì)與NMDA受體結(jié)合后，通道打開，Ca2 內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2 濃度升高，繼后觸發(fā)一系列生化反應，改變膜的性質(zhì)，導致LTP產(chǎn)生。Ca2 在LTP誘導過程中起著重要作用，在低 Ca2 溶液中不能誘導產(chǎn)生LTP效應，高濃度的 Ca2 可直接誘導LTP及增強誘導的效果。但是過高的Ca2 濃度會造成海馬的損傷，分子生物學的動物實驗顯示：閾下刺激組實驗動物電刺激停止后72h內(nèi)海馬細胞鈣超載。細胞內(nèi)游離Ca2 濃度持續(xù)增高，可促使大量Ca2 沉積于線粒體，導致其氧化磷酸化電子傳遞鏈脫藕聯(lián)，ATP合成障礙，致使神經(jīng)細胞內(nèi)離子濃度異常而嚴重影響神經(jīng)元興奮性;同時，細胞內(nèi)游離Ca2 濃度持續(xù)增高還可以通過與Ca2 結(jié)合蛋白結(jié)合而引發(fā)多種神經(jīng)毒性作用，而且在突觸后興奮性傳導、Ca2 內(nèi)流誘發(fā)的突觸活動性改變以及活動依賴性核基因長時程表達調(diào)控中有重要意義。因此，當細胞內(nèi)Ca2 超載導致CaM-CaMKIIa信號途徑調(diào)控異常時，可觸發(fā)神經(jīng)細胞內(nèi)這些復雜的信號轉(zhuǎn)導鏈，啟動多級核轉(zhuǎn)錄因子，特別是 依賴性反應元件介導的基因調(diào)控路徑，引發(fā)神經(jīng)細胞長時程基因表達、調(diào)控異常，促使CNS神經(jīng)可塑性改變，最終導致學習、記憶、行為等認知功能障礙與情緒反應異常。而患者在強的應激狀態(tài)下，會導致海馬內(nèi)Ca2 超載，從而引起應激狀態(tài)下的不易消退的長時效應或突觸形態(tài)改變，進而導致創(chuàng)傷性記憶的障礙。
3.神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂 下丘腦-垂體-腎上腺(Hyothalamus-pituitary-adrental,HPA)軸系統(tǒng)在應激反應調(diào)控中有重要作用。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotropin-releasing factor, CRF)是調(diào)節(jié)哺乳動物應激所致內(nèi)分泌，自分泌和行為反應最重要的神經(jīng)調(diào)質(zhì)之一。Bremner等通過對比檢驗患者與正常對照人群腦脊液CRF含量發(fā)現(xiàn)，前者明顯高于后者，提示PTSD患者體內(nèi)存在HPA軸神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能紊亂。Yehuda(1998)發(fā)現(xiàn)：PTSD與其他應激個體有以下不同：
①皮質(zhì)醇的低水平(PTSD的患者可的松水平在尿液和唾液中明顯減低)，
②糖皮質(zhì)激素受體的敏感性增加，
③較強的負反饋抑制，
④下丘腦-垂體軸的各系統(tǒng)變得愈來愈敏感。另外Yehuda(2003)又發(fā)現(xiàn)PTSD患者及其后代的可的松水平均成較低的水平。
糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)在HPA軸調(diào)控中亦有重要作用，其中皮質(zhì)醇可能有明顯的抗“應激”效應。Yehuda等研究表明，PTSD患者24h尿平均皮質(zhì)醇含量明顯減少，血漿基礎皮質(zhì)醇水平降低，淋巴細胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體數(shù)目增加，地塞米松抑制實驗顯示患者HPA軸負反饋抑制作用增強，推測急性創(chuàng)傷應激后或慢性應激狀態(tài)時，持續(xù)低皮質(zhì)醇反應和HPA軸負反饋抑制作用增強。皮質(zhì)醇低水平可延長中樞和外周對NE的利用，這又可能影響對事件的記憶的鞏固。因為，動物試驗表明，在低皮質(zhì)醇水平基礎上，交感神經(jīng)活動可促進學習能力;如果這一過程發(fā)生于PTSD患者，則對創(chuàng)傷事件的記憶加強鞏固，而且伴有強烈的主觀痛苦感;這種痛苦可改變?nèi)说男睦砘顒?感知、思維尤其對危險相關的感覺以及處理威脅的能力)，使得恢復延緩而反應增強，可能通過影響機體整合創(chuàng)傷經(jīng)歷的能力，最終導致PTSD。
在整體的應激心理神經(jīng)內(nèi)分泌反應中，腎上腺糖皮質(zhì)激素是認知狀態(tài)下一個客觀變化指標，在急性應激和慢性應激狀態(tài)下，糖皮質(zhì)激素水平都明顯提高。海馬內(nèi)比其他腦區(qū)集中了更高濃度的腎上腺糖皮質(zhì)激素受體,即Ⅰ類鹽皮質(zhì)激素受體(MR)和Ⅱ類糖皮質(zhì)激素受體(MR)，因此也是對應激過程特別敏感的一個腦區(qū)。當腎上腺糖皮質(zhì)激素受體與多數(shù)腎上腺糖皮質(zhì)激素結(jié)合，Ⅱ類糖皮質(zhì)激素受體和極少數(shù)結(jié)合。而當機體處于應激反應的狀態(tài)下，腎上腺糖皮質(zhì)激素的循環(huán)濃度提高，Ⅱ類糖皮質(zhì)激素受體的結(jié)合得到加強。電生理研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ類鹽皮質(zhì)激素受體可以通過增加長時程增強效驗(LTP)而增加海馬神經(jīng)可塑性。而Ⅱ類糖皮質(zhì)激素受體對LTP起相反作用。因此，長時期應激引起的腎上腺糖皮質(zhì)激素濃度持續(xù)釋放，或者長期接受腎上腺糖皮質(zhì)激素的處理，能導致海馬容量減少，海馬CA3區(qū)樹突萎縮，頂突觸結(jié)構(gòu)發(fā)生改變、大量錐體細胞變薄和脫落，還發(fā)現(xiàn)齒狀回顆粒細胞的發(fā)生受到抑制。一般來說，依賴海馬的認知功能失調(diào)的量和腎上腺糖皮質(zhì)激素的急性影響之間呈倒U型關系，慢性應激引起糖皮質(zhì)激素持續(xù)增高引起海馬基因表達異常，導致學習和記憶的能力受損。
4.PTSD的神經(jīng)解剖的改變和易感性 通過PET研究顯示PTSD患者在某些區(qū)域腦血流嚴重減低，包括眶額皮質(zhì)、前扣帶回、前額葉正中皮質(zhì)(Brodmann’s areas 2、9)、梭狀回/顳葉下皮質(zhì)，而在后扣帶回，左皮質(zhì)下相關區(qū)域及運動皮質(zhì)的激活性增加，這些區(qū)域與記憶環(huán)路有關。PET及功能核磁MRI證實，杏仁核和前旁邊緣區(qū)對創(chuàng)傷性刺激的反應性增強;而前扣帶回和視前區(qū)的反應性降低(這些區(qū)域與恐懼反應有關)。LeDoux(1998)發(fā)現(xiàn)，機體的恐懼反應與杏仁核有關，杏仁核將學習得到的感覺信息結(jié)合到適應反應(搏斗或逃跑)中去，使機體作行動的準備(如心輸出量從胃腸道轉(zhuǎn)向肌肉，應激激素涌進血流以提供能量)。這些活動發(fā)生先于腦的“思維”部分(涉及大腦皮質(zhì)中的海馬)對威脅的估量，說明杏仁核在這里起著“攔路搶劫”(hijacked)的作用。因此LeDoux(1998)提出杏仁核是軀體的表達，陳述部位，它對任何與創(chuàng)傷匹配的遠隔問題，不需要經(jīng)過大腦皮質(zhì)察覺和作出決定，就可激活恐懼反應。海馬負責長期的陳述記憶，并將新的記憶歸檔(filing away)。海馬與杏仁核有聯(lián)系，故可以對其進行控制。但有兩個問題要注意：
①從杏仁核到海馬的是快速度通道，而返回的另一條通道提示海馬對杏仁核的制服并不是經(jīng)?？赡艿?同樣額葉前正中皮質(zhì)(一個可以抑制杏仁核功能的結(jié)構(gòu))的減少，加強了杏仁核的表達，也就增加了創(chuàng)傷記憶的集中和頻發(fā)。PTSD病人海馬體積減小(Yehuda),可以解釋患者的陳述性記憶的缺乏。但是不知這是否發(fā)生在遭遇創(chuàng)傷以前?但就是PTSD的易感因素。
②(Linda Carroll,2003.7)發(fā)現(xiàn)PTSD患者的前扣帶回區(qū)(Anterior Cingulate Cortex ，ACC)明顯小于正常人群，ACC在腦的情感調(diào)制過程中起到幫助患者注意到自身或環(huán)境的作用，而PTSD患者的ACC功能被削弱，但是不能表明PTSD遭遇創(chuàng)傷前ACC就較小，但是一旦發(fā)生為PTSD，ACC部分就被侵襲了，這可以幫助我們了解PTSD 的患者的臨床癥狀。另外腦電圖研究也表明：PTSD患者α波減少而β波增加, β興奮增加超過額葉正中皮質(zhì)平面和左枕部的區(qū)域，βII興奮增加表現(xiàn)在額葉，θ波范圍超過額葉正中區(qū)，表明皮質(zhì)的過度興奮，延長覺醒時間，額葉對激活的調(diào)節(jié)失調(diào)，增加θ波興奮可以幫助解釋海馬體積的改變，說明PTSD患者發(fā)生神經(jīng)生物學的改變。
另外研究表明：早期嚴重的應激反應和治療處理不當可以產(chǎn)生一連串的神經(jīng)生物學改變潛在的影響持續(xù)的腦發(fā)育。這些改變表現(xiàn)在多重水平上，神經(jīng)激素[下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamus-pituitary-adrental,HPA)軸系統(tǒng)]的結(jié)構(gòu)和功能;白質(zhì)并質(zhì)體的中央部分和左側(cè)新大腦皮質(zhì)，海馬及杏仁體發(fā)育變得稀疏，減低了額枝葉的電激惹能力和小腦蚓部的興奮能力。由于眶額回的稀疏，以及前扣帶回的稀疏，最后延及杏仁體的功能紊亂，既在一定的刺激閾時，額葉不能執(zhí)行較高級的對低層面調(diào)節(jié)功能，導致了右側(cè)杏仁體的激活。缺乏對最先激活的神經(jīng)系統(tǒng)層面的抑制，維持了高反應(負面的癥狀)，也就減少了靈活的，更自動的調(diào)節(jié)功能(正面的癥狀)。另外眶額回，前扣帶回及杏仁體系統(tǒng)也與自主神經(jīng)系統(tǒng)相聯(lián)系，上述系統(tǒng)的紊亂也導致自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂，它將在一段長時間內(nèi)顯示一對非相關聯(lián)的事物的自動控制模式，既交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)成分共同增加或減少，或不成對非相關事物的自動控制模式，既表現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)的反應部分分離：一部分改變?nèi)笔?。也就是說，自主神經(jīng)系統(tǒng)太容易被一種自動平衡狀態(tài)代替，一旦代替，就很難再建立平衡，既對從心理應激所表現(xiàn)的迷走神經(jīng)的回縮和恢復的調(diào)節(jié)無能。由于早期損害導致神經(jīng)生物學改變，使這些個體更容易在成年易患PTSD。
目前的研究已經(jīng)顯示早期的精神創(chuàng)傷可以使個體發(fā)生神經(jīng)生物學改變從而成為PTSD的易感者;也探討了精神應激過于強烈或持久會導致有關記憶環(huán)路的損傷和調(diào)節(jié)中樞興奮和抑制過程中的神經(jīng)遞質(zhì)的表達改變，導致形成PTSD。但是其整個完整的病理機制的腦圖譜尚未完全清楚，但是沿著精神應激記憶印痕的產(chǎn)生過程的探討，特別是對其神經(jīng)生物學和神經(jīng)病理生理學的探討，也許可以最終揭示其機制。