哮喘持續(xù)狀態(tài)

(一)發(fā)病原因
大致可分為：
1.遺傳因素 哮喘是一種具有復(fù)雜性狀的，具多基因遺傳傾向的疾病。其特征為①外顯不全，②遺傳異質(zhì)化，③多基因遺傳，④協(xié)同作用。這些就導(dÇŽo)致在一個(gè)群體中發(fā)現(xiàn)的遺傳連鎖有相關(guān)，而在另一個(gè)不同的群體中則不能發(fā)現(xiàn)。哮喘遺傳學(xué)協(xié)作研究組 (CSGA)研究了3個(gè)種族共140個(gè)家系，采用360個(gè)常染色體上短小串聯(lián)重復(fù)多態(tài)性遺傳標(biāo)記進(jìn)行全基因組掃描。將哮喘候選基因粗略定位于5p15;5q23-31;6p21-23;11q13; 12q14-24.2;13q21.3;14q11.2-13;17p11.1q11.2;19q13.4;21q21å’Œ2q33。這些遺傳學(xué)所鑒定的染色體區(qÅ«)域可能含有的哮喘遺傳易感基因大致分3類：①?zèng)Q定變態(tài)反應(yÄ«ng)性疾病易感的HLA-Ⅱ類分子基因遺傳多態(tài)性(如6p21-23);â‘¡Tç´°(xì)胞受體(TcR)高度多樣性與特異性IgE(如14q11.2);③決定IgE調(diào)節(jié)及哮喘特征性氣道炎癥發(fā)生發(fā)展的細(xì)胞因子基因及藥物相關(guān)基因 (如11q13，5q31-33) 。5q31-33區(qÅ«)域內(nèi)含有包括細(xì)胞因子簇(IL-3，IL-4，IL-9，IL-13，GM-CSF)、β2腎上腺素能受體、淋巴細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體(GRL)、白三烯C4合成酶(LTC4S)等多個(gè)與哮喘發(fā)病相關(guān)的候選基因。這些基因?qÅ«)gE調(diào)節(jié)以及對(duì)哮喘的炎癥發(fā)生發(fā)展很重要，因此5q31-33又被稱為“ç´°(xì)胞因子基因簇”。
上述染色體區(qū)域的鑒定無(wú)一顯示有與1個(gè)以上種族人群存在連鎖的證據(jù)，表明特異性哮喘易感基因只有相對(duì)重要性，同時(shí)也表明環(huán)境因素或調(diào)節(jié)基因在疾病表達(dá)方面，對(duì)于不同的種族可能存在差異。同時(shí)提示哮喘和特應(yīng)癥具有不同的分子遺傳基礎(chǔ)。這些遺傳學(xué)染色體區(qū)域很大，平均含>20Mb的DNA和數(shù)千個(gè)基因。且目前由于標(biāo)本量的限制，許多結(jié)果不能被重復(fù)?？梢姡瑢ふ也㈣b定哮喘相關(guān)基因還有大量的工作要做。
2.變應(yīng)原 哮喘最重要的激發(fā)因素可能是吸入變應(yīng)原。
(1)室內(nèi)變應(yīng)原：屋螨是最常見的，危害最大的室內(nèi)變應(yīng)原，是哮喘在世界范圍內(nèi)的重要發(fā)病因素。常見的有4種：屋塵螨，粉塵螨，宇塵螨和多毛螨。90%以上螨類存在屋塵中，屋塵螨是持續(xù)潮濕氣候最主要的螨蟲。主要抗原為DerpI和DerpⅡ，主要成分為半胱氨酸蛋白酶或酪氨酸蛋白酶。家中飼養(yǎng)寵物如貓、狗、鳥釋放變應(yīng)原在它們的皮毛、唾液、尿液與糞便等分泌物里。貓是這些動(dòng)物中最重要的致敏者，其主要變應(yīng)原成分feldl，存在貓的皮毛及皮脂分泌物中，是引起哮喘急性發(fā)作的主要危險(xiǎn)因子。蟑螂為亞洲國(guó)家常見的室內(nèi)變應(yīng)原;與哮喘有關(guān)的常見蟑螂為美洲大蠊、德國(guó)小蠊、東方小蠊和黑胸大蠊，其中以黑胸大蠊在我國(guó)最為常見。真菌亦是存在于室內(nèi)空氣中的變應(yīng)原之一，特別是在陰暗、潮濕以及通風(fēng)不良的地方，常見為青霉、曲霉、交鏈孢霉、分支孢子菌和念珠菌等。其中鏈格孢霉(Alternaria)已被確認(rèn)為致哮喘的危險(xiǎn)因子。常見的室外變應(yīng)原：花粉與草粉是最常見的引起哮喘發(fā)作的室外變應(yīng)原。木本植物(樹花粉)常引起春季哮喘，而禾本植物的草類和莠草類花粉常引起秋季哮喘。我國(guó)東部地區(qū)主要為豚草花粉;北部主要為蒿草類。
(2)職業(yè)性變應(yīng)原：可引起職業(yè)性哮喘常見的變應(yīng)原有谷物粉、面粉、木材、飼料、茶、咖啡豆、家蠶、鴿子、蘑菇、抗生素(青霉素、頭孢霉素)、異氰酸鹽、鄰苯二甲酸、松香、活性染料、過硫酸鹽、乙二胺等。
(3)藥物及食物添加劑：阿司匹林和一些非皮質(zhì)激素類抗炎藥是藥物所致哮喘的主要變應(yīng)原。水楊酸酯、防腐劑及染色劑等食物添加劑也可引起哮喘急性發(fā)作。蜂王漿口服液是我國(guó)及東南亞地區(qū)國(guó)家和地區(qū)廣泛用來(lái)作為健康保健品的食物。目前已證實(shí)蜂王漿可引起一些病人哮喘急性發(fā)作，是由IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)。
3.促發(fā)因素
(1)大氣污染：空氣污染(SO2、NOx)可致支氣管收縮、一過性氣道反應(yīng)性增高并能增強(qiáng)對(duì)變應(yīng)原的反應(yīng)。
(2)吸煙：香煙煙霧(包括被動(dòng)吸煙)是戶內(nèi)促發(fā)因素的主要來(lái)源，是一種重要的哮喘促發(fā)因子，特別是對(duì)于那些父母抽煙的哮喘兒童，常因吸煙引起哮喘發(fā)作。
(3)呼吸道病毒感染：呼吸道病毒感染與哮喘發(fā)作有密切關(guān)系。嬰兒支氣管病毒感染作為哮喘發(fā)病的啟動(dòng)病因尤其受到關(guān)注。呼吸道感染常見病毒有呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、冠狀病毒，以及某些腸道病毒。與成人哮喘有關(guān)的病毒以鼻病毒和流感病毒為主;呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒和鼻病毒則與兒童哮喘發(fā)作關(guān)系密切。合胞病毒是出生后第1年的主要病原，在2歲以下的感染性哮喘中占44%，在大兒童哮喘中也有10%以上與其感染有關(guān)。有人報(bào)道：RSV感染后的近100%的哮喘或毛細(xì)支氣管炎患者的上皮細(xì)胞有IgE附著。因急性RSV感染住院的兒童在10年后，有42%發(fā)生哮喘。
(4)圍生期胎兒的環(huán)境：妊娠9周的胎兒胸腺已可產(chǎn)生T淋巴細(xì)胞，第19～20周，在胎兒各器官中已產(chǎn)生B淋巴細(xì)胞，由于在整個(gè)妊娠期胎盤主要產(chǎn)生輔助性Ⅱ型T細(xì)胞(Th2)細(xì)胞因子，因而在肺的微環(huán)境中，Th2的反應(yīng)是占優(yōu)勢(shì)的，若母親已有特異性體質(zhì)，又在妊娠期接觸大量的變應(yīng)原(如牛奶中的乳球蛋白，雞蛋中的卵蛋白或螨蟲的Derp I等)或受到呼吸道病毒特別是合胞病毒的反復(fù)感染，即可能加重其Th2調(diào)控的變態(tài)反應(yīng)，以至增加出生后變態(tài)反應(yīng)和哮喘發(fā)病的可能性。
此外，在妊娠晚期體內(nèi)攝入多價(jià)不飽和脂肪酸的數(shù)量，將影響前列腺素E的生成，對(duì)Th2細(xì)胞調(diào)控的變態(tài)反應(yīng)可能有關(guān)。母親在妊娠期間吸煙肯定會(huì)影響胎兒的肺功能及日后發(fā)生喘鳴的易感性。
(5)其他：劇烈運(yùn)動(dòng)、氣候轉(zhuǎn)變及多種非特異性刺激如：吸入冷空氣、蒸餾水霧滴等。此外，精神因素亦可誘發(fā)哮喘。
(二)發(fā)病機(jī)制
哮喘持續(xù)狀態(tài)形成的原因較多，發(fā)生機(jī)制也較為復(fù)雜，哮喘患者發(fā)展成為重癥哮喘的原因往往是多方面的。作為臨床醫(yī)生在搶救重癥哮喘患者時(shí)應(yīng)清醒地認(rèn)識(shí)到，若要有效地控制病情，除對(duì)重癥哮喘進(jìn)行及時(shí)的診治外，尋找每個(gè)患者發(fā)展成重癥哮喘的病因并排除是非常重要的。目前已基本明確的病因主要有以下幾點(diǎn)：
1.變應(yīng)原或其他致喘因素持續(xù)存在 哮喘是由于支氣管黏膜感受器在特定的刺激后發(fā)生速發(fā)相及遲發(fā)相反應(yīng)而引起支氣管痙攣、氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性，造成呼吸道狹窄所致。如果患者持續(xù)吸入或接觸變應(yīng)原或其他致喘因子(包括呼吸道感染)，可導(dǎo)致支氣管平滑肌的持續(xù)痙攣和進(jìn)行性加重的氣道炎癥，上皮細(xì)胞剝脫并損傷黏膜，使黏膜充血水腫、黏液大量分泌甚至形成黏液栓，加上氣道平滑肌極度痙攣，可嚴(yán)重阻塞呼吸道，引起哮喘持續(xù)狀態(tài)而難以緩解。
2.β2受體激動(dòng)藥的應(yÄ«ng)用不當(dāng)å’Œ(或)抗感染治療不充分 目前已證實(shí)，哮喘是一種氣道炎癥性疾病，因此抗炎藥物已被推薦為治療哮喘的第一線藥物。然而，臨床上許多哮喘患者長(zhÇŽng)期以支氣管擴(kuò)張劑為主要治療方案，抗感染治療不充分或抗感染治療藥物使用不當(dāng)，導(dÇŽo)致氣道變態(tài)反應(yÄ«ng)性炎癥未能有效控制，使氣道炎癥日趨嚴(yán)重，氣道高反應(yÄ«ng)性加劇，哮喘病情日益惡化。而且長(zhÇŽng)期盲目地大量應(yÄ«ng)用β2激動(dòng)è—¥，可使β2受體發(fā)生下調(diào)，導(dÇŽo)致其“失敏”。在這種情況下突然停止用藥可造成氣道反應(yÄ«ng)性顯著增高，從而誘發(fā)危重哮喘。
3.脫水、電解質(zhì)紊亂和酸中毒 哮喘發(fā)作時(shí)，患者出汗多和張口呼吸使呼吸道丟失水分增多;吸氧治療時(shí)，加溫濕化不足;氨茶堿等強(qiáng)心、利尿藥使尿量相對(duì)增加;加上患者呼吸困難，飲水較少等因素。因此，哮喘發(fā)作的患者常存在不同程度的脫水。因而造成組織脫水，痰液黏稠，形成無(wú)法咳出的黏液痰栓，廣泛阻塞中小氣道，加重呼吸困難，導(dǎo)致通氣功能障礙，形成低氧血癥和高碳酸血癥。同時(shí)，由于缺氧、進(jìn)食少，體內(nèi)酸性代謝產(chǎn)物增多，可合并代謝性酸中毒。在酸中毒情況下，氣道對(duì)許多平喘藥的反應(yīng)性降低，進(jìn)一步加重哮喘病情。
4.突然停用激素，引起“反跳現(xiàn)象” 某些患者因?qÅ«)σ话闫酱師o(wú)效或因醫(yÄ«)生治療不當(dāng)，長(zhÇŽng)期反復(fù)應(yÄ«ng)用糖皮質(zhì)激素，使機(jÄ«)體產(chÇŽn)生依賴性或耐受性，一旦某種原因如缺藥、手術(shù)、妊娠、消化道出血、糖尿病或治療失誤等導(dÇŽo)致突然停用糖皮質(zhì)激素，可使哮喘不能控制并加劇。
5.情緒過分緊張 患者對(duì)病情的擔(dān)憂和恐懼一方面可通過皮層和自主神經(jīng)反射加重支氣管痙攣和呼吸困難;另一方面晝夜不眠，使患者體力不支;此外，臨床醫(yī)師和家屬的精神情緒也會(huì)影響患者，促使哮喘病情進(jìn)一步的惡化。
6.理化因素和因子的影響 有些報(bào)道發(fā)現(xiàn)一些理化因素如氣溫、濕度、氣壓、空氣離子等，對(duì)某些哮喘患者可產(chǎn)生不同程度的影響，但迄今為止機(jī)制不清楚。有人認(rèn)為氣候因素能影響人體的神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌體液中的pH值、鉀與鈣的平衡及免疫機(jī)制等?？諝庵嘘?yáng)離子過量也可使血液中鉀與鈣起變化，導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮。
7.有嚴(yán)重并發(fā)癥或伴發(fā)癥 如并發(fā)氣胸、縱隔氣腫或伴發(fā)心源性哮喘發(fā)作、腎衰竭、肺栓塞或血管內(nèi)血栓形成等均可使哮喘癥狀加重。