遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥

(一)發(fā)病原因
普通型HE多為常染色體顯性遺傳，少數(shù)為常染色體隱性遺傳。SAO、HPP為常染色體遺傳病。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.分子病變 HE的原發(fā)病變是膜骨架的異常，主要涉及膜骨架水平方向相連接的蛋白，即：膜收縮蛋白-膜動(dòng)蛋白-4.1蛋白-膜收縮蛋白。在正常細(xì)胞膜中，膜收縮蛋白90%以上以四聚體形式存在(α鏈與β鏈構(gòu)成二聚體，兩個(gè)二聚體通過對(duì)接形成四聚體)，二聚體不超過5%。在HE患者的細(xì)胞膜中，膜收縮蛋白含量大多正常，但結(jié)構(gòu)異常，不能相互連接，主要以二聚體形式存在(正常人只占5%～8%)，不能形成四聚體，缺乏四聚體的膜骨架穩(wÄ›n)定性降低。膜中二聚體的含量直接與膜的不穩(wÄ›n)定性相關(guān)。根據(jù)引起膜收縮蛋白不能形成四聚體的原因，可將膜蛋白異常分為：
①膜收縮蛋白(包括α鏈與β鏈)異常;
②4.1蛋白異常;
③血型糖蛋白C(或D)異常。70%～80%的HE有上述1種或多種膜蛋白異常。
(1)膜收縮蛋白：膜收縮蛋白異常是由于α鏈、β鏈或兩鏈同時(shí)存在缺陷所致。α鏈異常最常見，目前已發(fā)現(xiàn)20余種突變。α鏈突變主要發(fā)生于N端Ⅰ區(qÅ«)å…§(nèi)çš„106個(gè)氨基酸中的1個(gè)，導(dÇŽo)致胰蛋白酶的水解位點(diÇŽn)發(fā)生改變，這個(gè)片段變小，影響二聚體之間的對(duì)接點(diÇŽn)，不能形成四聚體，例如：αI/74突變導(dÇŽo)致α鏈N端部分氨基酸被水解形成分子量為74kD的不完整α鏈(正常MW：80kD)，αI/65突變形成分子量為65kDçš„α鏈，這些不完整的α鏈與β鏈可形成二聚體，但不能相互對(duì)接形成四聚體。此類異常是由于基因變異所致。最近發(fā)現(xiàn)α鏈的Ⅱ區(qÅ«)也可發(fā)生異常。20%～30%的無癥狀性HE由此類突變所致。一般而言，α鏈異常決定二聚體對(duì)接能力，即二聚體與四聚體的比例，而膜中二聚體的含量與臨床嚴(yán)重程疫呈正相關(guān)，從這點(diÇŽn)看,αI/74最重，αI/50或αI/40次之，αI/65再次。α鏈異常是否出現(xiàn)臨床癥狀還取決于膜骨架中膜收縮蛋白的總量以及異常膜收縮蛋白所占比例。在普通型HE,膜收縮蛋白總量正常,二聚體含量低，異常膜收縮蛋白占膜收縮蛋白總量的25%～50%;在HPP，膜收縮蛋白總量減少(可降低30%)，二聚體含量高，幾乎所有膜收縮蛋白均異常。HPP中膜收縮蛋白含量降低可能是由于α鏈合成減少或α鏈在與β鏈結(jié)合之前被降解。
α鏈異常的另一形式是αLELY變異(α鏈基因的低表達(dá)等位基因)。αLELY突變所形成的α鏈分子量?jÄ«)H為40kD，缺乏與β鏈結(jié)合的能力。其主要缺陷在于α鏈基因的第45個(gè)å…§(nèi)含子發(fā)生異常，影響mRNA剪接，跳過部分第46個(gè)外顯子，使這段不能表達(dá)，而這正好是與β鏈成雙配對(duì)çš„é—œ(guān)鍵段。這種α鏈?zhÇ”n)菬o效的，但一般無臨床表現(xiàn)，因?yàn)檎?alpha;鏈的生成遠(yuÇŽn)超過β鏈，即使有一部分α鏈無效，也無影響，但若合并α鏈基因的其他突變則可有其他明顯的橢圓形紅細(xì)胞病變。在某些人群中，αLELY的攜帶者可高達(dá)36%～51%。
β鏈C端的異常也可影響四聚體的形成。β鏈的點(diÇŽn)突變?cè)é™”s合子中很少有意義，但在純合子中，可引起明顯的異形細(xì)胞。另外，β鏈異?？捎绊懪c錨蛋白的結(jié)合。
(2)區(qū)帶4.1蛋白異常：20%～40%的HE由4.1蛋白缺乏所致，一小部分為4.1蛋白功能異常。4.1蛋白的正常功能是加強(qiáng)膜收縮蛋白與膜動(dòng)蛋白的結(jié)合，因此，它的異?？捎绊懩す羌艿姆€(wěn)定性。在雜合子，4.1蛋白約減少一半，臨床表現(xiàn)為具有輕度溶血的普通型HE或球形細(xì)胞性HE;在純合子，4.1蛋白可完全缺乏，臨床表現(xiàn)為具有明顯溶血的HPP。4.1蛋白缺乏的程度與細(xì)胞變形性降低和機(jī)械脆性增加有關(guān)。
(3)血型糖蛋白C異常：血型糖蛋白C和D(D為C的變異型)缺乏所致HE非常少見。臨床一般為普通型HE，癥狀輕，滲透脆性輕度增加，實(shí)際上是輕度隱性型球形HE。外周血橢圓形細(xì)胞少見甚至缺乏。缺乏血型糖蛋白C的紅細(xì)胞常同時(shí)有蛋白P55的缺乏，且4.1蛋白含量也減少。缺乏血型糖蛋白A或B的紅細(xì)胞形態(tài)和功能則均正常。
(4)其他：口形細(xì)胞HE(東南亞卵圓形紅細(xì)胞增多癥)主要與區(qū)帶3蛋白異常有關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在編碼區(qū)帶3蛋白的DNA中缺少27個(gè)核苷酸，導(dǎo)致區(qū)帶3蛋白的胞質(zhì)和跨膜區(qū)連接處的第400～408個(gè)氨基酸丟失。
HE膜蛋白的變化各國(guó)å ±(bào)道有些不同，Miragliaç­‰(1994)å ±(bào)道在意大利28個(gè)家族61例HE中，18例(29%)有4.1蛋白部分缺乏，31例(51%)有膜收縮蛋白二聚體增多，12例(20%)未見異常。4.1蛋白缺乏者病情較輕，而膜收縮蛋白二聚體增多者輕重不一。嚴(yán)重程度與二聚體量及膜收縮蛋白含量有關(guān);而八幡義人等(1994)å ±(bào)道的在日本的16例HE中，13例為4.1蛋白部分缺乏。膜收縮蛋白β鏈的突變雖罕見，但全球報(bào)道的7例中有2例在日本。
2.橢圓形紅細(xì)胞形成的機(jī)制 HE形成橢圓形紅細(xì)胞的機(jī)制不清。正常紅細(xì)胞在老化過程中也能形成橢圓形細(xì)胞。HE的紅細(xì)胞只有從骨髓釋放入血循環(huán)后才能形成橢圓形，有核紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞形態(tài)正常。正常紅細(xì)胞在通過毛細(xì)血管或受到切變力作用時(shí)，形態(tài)也可呈橢圓形，一旦通過毛細(xì)血管或外力消失，則又可恢復(fù)正常形態(tài)。實(shí)驗(yàn)證明當(dāng)這種機(jī)械性作用持續(xù)時(shí)間太長(zhǎng)，則變形的紅細(xì)胞不能恢復(fù)正常形態(tài)，這提示紅細(xì)胞受到外力作用時(shí)，膜骨架蛋白可能逐漸產(chǎn)生重新連接，使細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，但可以復(fù)原。推測(cè)HE患者的紅細(xì)胞膜骨架蛋白的水平連接存在缺陷，因此，細(xì)胞在經(jīng)過微循環(huán)時(shí)在一定的切變力作用下，膜骨架蛋白發(fā)生重新連接，變成橢圓形的細(xì)胞，但外力去除后不能恢復(fù)正常。至于膜骨架穩(wěn)定性減弱，業(yè)已證實(shí)：肯定與膜骨架蛋白異常有關(guān)，細(xì)胞易在外力作用下破碎。因此，病情越重，異形細(xì)胞和破碎細(xì)胞均愈多。
法國(guó)Lecomte等根據(jù)61個(gè)家族113例HE分析指出：溶血嚴(yán)重程度與膜收縮蛋白二聚體所占比例相關(guān)，超過40%～50%者常有嚴(yán)重溶血，需脾切除;而二聚體含量的多少又取決于突變位點(diÇŽn)，以及膜中變異膜收縮蛋白的含量。膜機(jÄ«)械脆性增加與未形成四聚體的二聚體含量增多有關(guān)，而紅細(xì)胞變形性則與變異膜收縮蛋白的量有關(guān)。至于與紅細(xì)胞形態(tài)çš„é—œ(guān)ç³»，似乎α“I/65”突變型的橢圓形紅細(xì)胞數(shù)量最多。
在各型HE中，大多數(shù)橢圓形紅細(xì)胞在脾臟被破壞，少部分在肝臟和骨髓中破壞，這可解釋脾切除可減輕溶血。