致心律失常性右室心肌病

(一)發(fā)病原因
病因目前所知甚少，可能與下列因素有關(guān)：
1.遺傳因素 本病的發(fā)生與遺傳因素有一定關(guān)系，常是由于伴隨外顯率降低的常染色體顯性遺傳突變所致。
2.個體發(fā)育異常學(xué)說 該學(xué)說認為右心室病變系右心室先天性發(fā)育不良所致，形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為右心室壁極薄，類似Uh1畸形的羊皮樣外觀，心肌纖維缺如或消失，代之以脂肪纖維組織。多見于兒童或青壯年。據(jù)此，本病應(yīng)是一種先天性大體心臟結(jié)構(gòu)異常，多數(shù)患者并無家族史。支持這種觀點的人將ARVD/C稱之為右心室發(fā)育不良。
3.退變或變性學(xué)說 該學(xué)說認為右心室心肌缺損是由于某種代謝或超微結(jié)構(gòu)缺陷引起的進行性心肌細胞變性壞死的結(jié)果。心肌萎縮消失與Duchenne肌營養(yǎng)不良和Becker慢性進行性肌營養(yǎng)不良的骨骼肌萎縮相類似。以骨骼肌進行性變性為特征的肌萎縮征可看作本病的對應(yīng)性疾病。
4.炎癥學(xué)說 認為心肌被脂肪組織代替是慢性心肌炎引起的后天性損傷(炎癥、壞死)和修復(fù)過程演進的結(jié)果。動物實驗證實，柯薩奇B3病毒及木瓜病毒感染時可呈相同變化。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制
(1)遺傳因素：對部分家族性發(fā)病情況的調(diào)查顯示，本病的發(fā)生與遺傳因素有一定關(guān)系，常是由于伴隨外顯率降低的常染色體顯性遺傳突變所致，并通過家族性連鎖分析確定了7種獨立的ARVD/C，即ARVD/C1，14q23-q24;ARVD/C2，1q42-q43;ARVD/C3，14q12-q22;ARVD/ C4，2q32;ARVD/C5，3p23;ARVD/C6，10cpl2-p14;ARVD/C7，10q22;但更廣泛的其他遺傳異質(zhì)性是否存在亦不能完全排除。目前對ARVD/C2基因突變的研究已獲成功，其染色體范圍限定和基因定位基本明確為hRYR2(心肌理阿諾堿受體)，是人類最大的基因之一(105外顯子)，編碼565-KDa單體，與4個12-KDa的FK506結(jié)合蛋白(FKBPl2.6)交互作用，起中樞性細胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)定和興奮收縮耦聯(lián)調(diào)控作用。RYR2突變體的功能特點也已被揭示，并用來監(jiān)測人類RYR2基因突變，幫助診斷ARVD/C、兒茶酚胺性室性心動過速及家族性心動過速。hRYR2不同的突變提高了某些臨床個體在勞累、壓力等情況下對惡性心律失常的易感性，但尚無證據(jù)表明其對某個單一的臨床表現(xiàn)型有意義，目前認為上述3種臨床表現(xiàn)型屬于個體臨床表現(xiàn)的異型性，并受其他基因或環(huán)境因素的影響。
ARVD/C的分子和細胞水平發(fā)病機制尚不十分明了，雖然細胞凋亡已被證實是其分子發(fā)病機制的關(guān)鍵，但仍不清楚有多少ARVD/C相關(guān)基因的突變與心肌細胞凋亡有關(guān)，或使其對凋亡易感。細胞凋亡的機制與途徑亦不清楚，有報道稱β-腎上腺素可刺激及誘導(dǎo)心肌細胞營養(yǎng)障礙，并隨之出現(xiàn)細胞凋亡;也有人認為凋亡是心肌對生物化學(xué)壓力的反映，強調(diào)蛋白激酶信使通路，特別是壓力活化的蛋白激酶可能在其中起重要作用。
(2)代謝異常：雖然有研究提示本病是一種遺傳性疾病，但較多病人并無家族史，因此有人認為本病是一種代謝性疾病，右心室的心肌細胞進行性地被纖維脂肪組織所替代，以骨骼肌進行性變性為特征的肌萎縮癥可看作是本病的對應(yīng)性疾病。如有人發(fā)現(xiàn)一個家族中2例骨骼肌萎縮癥的病人，在11歲時超聲心動圖并無異常，但4年后2例均出現(xiàn)ARVD/C的特征性超聲心動圖改變。
(3)心肌炎：有報道少數(shù)ARVD/C病人心肌的病理改變酷似心肌炎。這可能是既往心肌的炎癥性病變特征隨時間推移已基本或完全消退，最終使心肌被纖維脂肪組織所替代的緣故。
(4)室性心律失常與運動：有人用超聲心動圖測量了41位健康運動員運動前后左右心室內(nèi)徑的大小，發(fā)現(xiàn)運動后右心室內(nèi)徑明顯增大，并分析這可能系運動使右心室后負荷增加所致。右室壁伸展與兒茶酚胺分泌增多似可解釋本病患者常在運動時誘發(fā)左束支阻滯型室性心動過速。
2.病理 ARVD/C的病變以右室游離壁為主，但并不完全限于右心室，左心室亦可有不同程度受累。心臟重量通常只有輕至中度增加，多有右心室肥厚伴局限性或普遍性擴張，擴張部分心肌變薄，嚴重處可膨出形成右室壁動脈瘤，后者常見于漏斗部、右室心尖和后基底部，即發(fā)育不良三角(triangle of dysplasia)。
光鏡下典型的病理改變?yōu)橛沂胰炕蚓植繛槔w維脂肪組織或單純脂肪組織所替代，肌小梁變平;心內(nèi)膜亦有纖維化，局部偶有單核細胞或炎性細胞浸潤;室間隔較少受累，但可見局灶性間質(zhì)纖維化。有學(xué)者根據(jù)組織學(xué)表現(xiàn)不同，將本病分為脂肪替代型和纖維脂肪替代型兩型。但亦有學(xué)者認為這兩種類型可能代表心肌病變過程的兩個連續(xù)階段，推測在單純脂肪浸潤的基礎(chǔ)上加上心肌炎和心肌損害，便可發(fā)生心肌纖維化，使單純脂肪替代型轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維脂肪替代型。由于纖維脂肪替代型心肌中可有散在的淋巴細胞、單核細胞浸潤伴少許心肌細胞變性壞死，而心肌壞死多不明顯，因此有人推測其進行性心肌細胞減少的原因可能是心肌細胞凋亡所致。