家族性異常β脂蛋白血癥

(一)發(fā)病原因
目前認(rèn)為，Ⅲ型高脂蛋白血癥是由多因素異常所致。除存在Apo E的異常變異外，常需合并其他的遺傳或環(huán)境因素的異常。由于Apo E的異常，造成含有Apo E的脂蛋白(CM、VLDL和IDL)代謝障礙，而其他的遺傳或環(huán)境因素則可能引起富含三酰甘油的脂蛋白合成增加。兩者同時(shí)存在，則產(chǎn)生明顯的高脂蛋白血癥。
(二)發(fā)病機(jī)制
富含三酰甘油的小腸性脂蛋白(乳糜微粒)殘粒和肝性脂蛋白(VLDL)殘粒主要是通過受體介導(dǎo)的過程從循環(huán)血液中被清除。在這個(gè)過程中，Apo E起著關(guān)鍵的作用。當(dāng)Apo E發(fā)生變異時(shí)如Apo E2，就不能與肝臟脂蛋白受體進(jìn)行正常結(jié)合，因而引起患者體內(nèi)的含Apo E的脂蛋白殘粒聚積。Havel等首先觀察到，將從Ⅲ型高脂蛋白血癥患者體內(nèi)分離出來的Apo E2與磷脂形成復(fù)合物，這種復(fù)合物被LDL受體攝取的速率明顯減慢，提示Apo E2被LDL受體識(shí)別存在缺陷。Wersgraber等進(jìn)一步研究證實(shí)，Ⅲ型高脂蛋白血癥患者的ApoE2與LDL受體的親和力僅有正常Apo E3的1%～2%。同時(shí)，Gregg等也發(fā)現(xiàn)，Apo E2無論是在正常人或是在Ⅲ型高脂蛋白血癥病人體內(nèi)，其清除速率都明顯延緩，提示這種代謝障礙是由于配體的缺陷而不是因受體的缺陷所致。
由于Apo E的變異，凡含有Apo E的脂蛋白在體內(nèi)的代謝都可能發(fā)生障礙。人體內(nèi)的乳糜微粒、VLDLå’ŒIDL都富含有Apo E，所以這些種類的脂蛋白在體內(nèi)代謝均可發(fā)生紊亂，因而引起血漿中乳糜微粒、VLDLå’ŒIDL濃度升高。然而，對(duì)于Ⅲ型高脂蛋白血癥患者的低LDL濃度(即較正常人群低)現(xiàn)象似乎不好解釋。或許會(huì)有人認(rèn)為，由于Apo E2與LDL受體結(jié)合缺陷，引起VLDL顆粒清除減少，這可能使VLDL轉(zhuÇŽn)化為L(zhÇŽng)DL的比例增加。所以，Ⅲ型高脂蛋白血癥患者的血漿LDL濃度有可能因其生成增加而升高。然而，Ⅲ型高脂蛋白血癥患者的血漿LDL濃度不但沒有升高，反而明顯低下。對(duì)于這一現(xiàn)象有兩種可能的解釋。其一是，由于肝臟LDL受體攝取乳糜微粒和VLDL殘粒障礙，使肝細(xì)胞內(nèi)的膽固醇含量減少，游離膽固醇的含量亦下降，因而反饋性引起細(xì)胞膜表面的LDL受體上調(diào)(即LDL受體數(shù)目和活性增加)，肝臟攝取LDL的能力增加，繼而使血漿中LDL濃度降低。另一種解釋是，由于體內(nèi)LDL的生成減少所致。已知體內(nèi)çš„LDL是由肝臟合成的VLDL經(jÄ«ng)脂解后生成的IDL轉(zhuÇŽn)化而來，這一過程中受許多因素的影響。Apo E可能是影響這一轉(zhuÇŽn)化過程中很重要的因素。有實(shí)é©—(yàn)表明，Apo E參與正常的VLDL脂解過程。雖然，目前有關(guān)IDL轉(zhuÇŽn)化成為L(zhÇŽng)DL的過程尚不甚清楚，但是有資料表明Apo E變異會(huì)使這種轉(zhuÇŽn)化受到明顯的影響。有人發(fā)現(xiàn)Ⅲ型高脂蛋白血癥患者的肝源性β-VLDL，在正常Apo E3的作用下能轉(zhuÇŽn)化為L(zhÇŽng)DL，而Apo E2則無這種作用。此外，臨床上觀察到β型高脂蛋白血癥患者的血漿LDL水平低下伴隨有IDL水平顯著升高，也支持這種解釋。