遺傳性凝血酶原缺乏

(一)發(fā)病原因
是因凝血酶原基因缺陷，分子結(jié)構(gòu)異常引起，其中包括凝血酶原含量和凝血活性水平減少，嚴(yán)重者常見于純合子患者，偶有少數(shù)病例，同時伴有輕型因子Ⅶ缺乏癥。
(二)發(fā)病機(jī)制
凝血酶原是由肝臟合成的依賴維生素K的凝血因子。肝臟首先合成包括一段43個氨基酸殘基的前導(dǎo)肽在內(nèi)的凝血酶原蛋白前體，其后在信號肽酶和蛋白水解酶的作用下將前導(dǎo)肽去除轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓哪冈瓎捂溙堑鞍住３墒炷冈姆肿恿繛?1600，糖含量為8.2%，由579個氨基酸和3個N端連接蛋白的糖鏈組成。
1.正常分子結(jié)構(gòu) 凝血酶原蛋白含有4個功能域：1個γ-羧基谷氨酸區(qÅ«)(Gla)、2個環(huán)狀區(qÅ«)(Kringle，K)å’Œ1個催化區(qÅ«)。Gla區(qÅ«)(aa 1～aa 40)位于肽鏈的氨基末端，包括10個Gla，分別位于第6、7、14、16、19、20、25、26、29å’Œ32位氨基酸，是依賴維生素K的羧化酶系統(tÇ’ng)的作用產(chÇŽn)物。該區(qÅ«)的主要功能是結(jié)合Ca2 ，并進(jìn)一步與磷脂膜結(jié)合，在無Ca2 存在情況下，該區(qÅ«)的立體結(jié)構(gòu)完全不規(guÄ«)則。2個K區(qÅ«)各含有約80個氨基酸，兩者均借助二硫鍵分別形成三環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)在其他血漿蛋白質(zhì)中也存在，如纖溶酶原、組織型纖溶酶原激活劑、Fâ…«、尿激酶和載脂蛋白aç­‰。K1區(qÅ«)(aa 65～aa 143)的作用可能和凝血酶原與凝血酶原酶復(fù)合物中的Fâ…¤a結(jié)合有關(guān)。K2區(qÅ«)(aa 170～aa 248)在序列和結(jié)構(gòu)上與K1相似，可與Ca2 結(jié)合，是與Fâ…¤a結(jié)合的主要位點(diÇŽn)，并能改變分子構(gòu)象從而使凝血酶原分子上的裂解點(diÇŽn)與Fâ…©a的結(jié)合更加緊密。緊接K區(qÅ«)的是催化區(qÅ«)(aa 321～aa 579)，活性氨基酸包括絲氨酸、組氨酸和天冬氨酸。該區(qÅ«)又包括激活區(qÅ«)和絲氨酸蛋白酶區(qÅ«)，激活區(qÅ«)是凝血酶原被激活轉(zhuÇŽn)變?yōu)槟傅牟课?，而絲氨酸蛋白酶區(qÅ«)含有識別并裂解底物的位點(diÇŽn)。
凝血酶原在活化的血小板表面被FⅩa-FⅤa復(fù)合物轉(zhuǎn)化為凝血酶。凝血酶又催化凝血酶原，產(chǎn)生凝血酶原片段1+2和由兩條鏈通過二硫鍵連接組成的凝血酶。凝血酶可以將纖維蛋白原裂解為纖維蛋白單體，同時，凝血酶還具有非常強(qiáng)的激活血小板的能力。凝血酶原異常會導(dǎo)致凝血酶產(chǎn)生減少，止血機(jī)制異常。
人凝血酶原基因位于11號染色體(11p11-q12)，長約21kb，共含有14個外顯子和13個內(nèi)含子。外顯子(1～14)的長度在25～315bp，內(nèi)含子(A～M)的長度為84～9447bp。外顯子1和2編碼前導(dǎo)肽;外顯子2和3編碼Gla區(qū);外顯子3～7編碼K1區(qū);K2區(qū)則由外顯子7和8編碼;外顯子8和9編碼凝血酶的A鏈;近羧基末端的絲氨酸蛋白酶催化區(qū)由外顯子9～14編碼。人凝血酶原基因中還包括30個拷貝的Alu重復(fù)序列和2個拷貝的部分KpnⅠ重復(fù)序列，這些重復(fù)序列占整個基因長度的40%。人凝血酶原的mRNA長約2000bp，其中1866bp編碼43個氨基酸的前導(dǎo)肽和597個氨基酸的成熟凝血酶原肽鏈。
低凝血酶原血癥和異常凝血酶原血癥都是常染色體隱性遺傳。復(fù)合雜合子(低凝血酶原血癥加異常凝血酶原血癥和兩種異常凝血酶原血癥)也有報道。
2.基因突變 遺傳性低凝血酶血癥非常少見，但是，異常凝血酶原血癥相對較為多見。異常凝血酶原可能表現(xiàn)為鈣離子結(jié)合障礙、不能被FⅩ活化或是所產(chÇŽn)生的凝血酶功能異常。雖然凝血酶原的氨基酸組成、核苷酸序列都已經(jÄ«ng)清楚，但是，對于異常凝血酶的分子遺傳學(xué)研究并不像FⅧ或FⅨ那樣清楚。如FⅧ或FⅨ一樣，突變最易發(fā)生在CpG雙核苷酸部位，通常會出現(xiàn)Arg突變?yōu)槠渌环N氨基酸。低凝血酶原血癥的基因變異多發(fā)生在Gla區(qÅ«)å’Œ2個K區(qÅ«)(Tyr44Cys、ArglGln、Arg2Trp、Cys138Tyr、Trp357Cysç­‰)。其他位點(diÇŽn)的突變，如發(fā)生于FXa在凝血酶原分子上的裂解位點(diÇŽn)處和其后的絲氨酸蛋白酶區(qÅ«)處的突變(Arg271His、Gly319Arg、Lys556Thrç­‰)，則可能使凝血酶原的促凝血功能下降，從而導(dÇŽo)致異常凝血酶原血癥。上海瑞金醫(yÄ«)院上海血液學(xué)研究所在國際上首先發(fā)現(xiàn)由于exon2區(qÅ«)601A→G(Glu29→Gly)å’Œexon6區(qÅ«)4 203C→T(Thr165→Met)å°Ž(dÇŽo)致的因子Ⅱ缺乏。