成人T細(xì)胞白血病

(一)發(fā)病原因
ATL的發(fā)生與人類T細(xì)胞白血病病毒Ⅰ型(HTV-Ⅰ)感染有關(guān)，患者血清HTLV-Ⅰ檢查陽(yáng)性。高發(fā)區(qū)是日本Kyushi島的南部，此處居民10%～15% HTLV-Ⅰ抗體陽(yáng)性，其他地方的發(fā)病率很低。如何把日本高發(fā)區(qū)和其他地區(qū)的發(fā)病聯(lián)系起來(lái)還不清楚。
研究表明宿主易感性和(或)共同的環(huán)境條件與HTLV-Ⅰ感染有關(guān)，家族成員HTLV-Ⅰ抗體陽(yáng)性率是無(wú)關(guān)正常人群的3～4倍。在抗體陽(yáng)性、臨床正常的患者血清中可分離出HTLV-Ⅰ病毒。
(二)發(fā)病機(jī)制
HTLV-Ⅰ感染后尚需長(zhǎng)時(shí)間潛伏期才可能最終導(dǎo)致少數(shù)人罹患ATL這本身說(shuō)明ATL發(fā)病的復(fù)雜性。迄今尚未最終闡明ATL的發(fā)病機(jī)制，諸多資料表明，ATL發(fā)病可能與以下機(jī)制有關(guān)。
1.調(diào)節(jié)蛋白Tax 在HTLV-Ⅰ原病毒末端，存在一種長(zhÇŽng)末端重復(fù)序列(LTRs)，LTRs含有病毒的調(diào)節(jié)部分，包括啟動(dòng)子序列，由U3、Rå’ŒU5(獨(dú)特3′端、重復(fù)、5′端)序列所組成。Tax主要功能是通過(guò)5′-LTR序列反式激活HTLV-Ⅰ的轉(zhuÇŽn)錄功能從而調(diào)節(jié)病毒復(fù)制，其激活病毒和細(xì)胞基因的轉(zhuÇŽn)錄至少通過(guò)兩個(gè)不同的宿主轉(zhuÇŽn)錄因子途徑，分別涉及CAMP反應(yÄ«ng)成分蛋白，激活轉(zhuÇŽn)錄因子(ATF)及轉(zhuÇŽn)錄因子NF/κB/C-Rel家族。Tax在ATL發(fā)病中可能存在以下作用：
①激活I(lǐng)L-2å•Ÿå‹•(dòng)子及IL-2Rα亞單位，刺激Tç´°(xì)胞自主分泌生長(zhÇŽng)，甚至啟動(dòng)Tç´°(xì)胞永生化的形成，終至ATL的發(fā)生：包括IL-2å’ŒIL-2Ra、c-fos、c-jun和甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)。ATLç´°(xì)胞釋放出這些細(xì)胞因子，可引起一系列的病理表現(xiàn)：IL-2å’ŒIL-2Ra可導(dÇŽo)致Tç´°(xì)胞的活化和增殖，獲得自律性生長(zhÇŽng);PTHrP可刺激破骨細(xì)胞，使患者表現(xiàn)為高鈣血癥;c-fos基因可能參與Tç´°(xì)胞的增殖。②Tax能加速細(xì)胞增殖周期中G1期的進(jìn)展并促進(jìn)其進(jìn)å…¥S期，表達(dá)Taxçš„ç´°(xì)胞增殖周期變短。細(xì)胞生長(zhÇŽng)å‹•(dòng)力學(xué)增快，這與HⅡⅣ一Ⅰ相關(guān)疾病的發(fā)生可能有關(guān);
â‘¢Tax介導(dÇŽo)çš„NF-κB活性改變。在腫瘤發(fā)生中可能有一定作用。
2.HTLV-Ⅰ感染者免疫功能降低 Tax可使激活轉(zhuÇŽn)化因子β1，(TGFβ1)表達(dá)水平升高，而后者對(duì)人細(xì)胞及體液免疫起抑制作用。HTLV-Ⅰ感染細(xì)胞后，可出現(xiàn)由病毒編碼的新的HLA-â… å’ŒHLA-Ⅱ抗原決定簇，導(dÇŽo)致免疫功能紊亂，機(jÄ«)體防御能力下降，為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展創(chuàng)造了條件。
3.癌基因激活和抗癌基因失活 盡管HTLV-Ⅰ并不編碼癌基因，但順式激活機(jī)制仍可存在。如Tax可激活c-fos基因，表明高效能反式活化蛋白Tax可能與起動(dòng)惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)。
另一個(gè)繼發(fā)性事件是p53的突變。p53是核磷酸蛋白，具有抑癌基因之作用。p53因突變致活性喪失在許多惡性疾病中均已發(fā)現(xiàn)，ATL也不例外。許多急性ATL患者均檢出p53突變，而慢性ATL患者則極少出現(xiàn)這一突變現(xiàn)象。有資料表明，p53突變與ATL發(fā)病有一定關(guān)聯(lián)。但最近Portis等研究后認(rèn)為，p53基因功能失活并不引起腫瘤發(fā)生，但可能有促進(jìn)腫瘤晚期惡性增殖效應(yīng)。
外周血中可見許多花瓣樣或多形核淋巴細(xì)胞(花細(xì)胞)。這類淋巴細(xì)胞大小不等，細(xì)胞核呈多形性改變，扭曲、畸形或分葉狀，核凹陷較深，呈二葉或多葉，或呈棒球狀、手套狀、折疊呈花瓣?duì)?，故也稱花細(xì)胞。細(xì)胞化學(xué)染色可見過(guò)氧化酶陰性，酸性磷酸酶及β葡萄糖醛酸酶陽(yáng)性。免疫標(biāo)記檢查證實(shí)花細(xì)胞為成熟Tæ·‹å·´ç´°(xì)胞。
皮膚損害多為大量異常淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)所致。2/3皮膚病變患者存在局灶性表皮浸潤(rùn)和Pautrie微小膿腫。此外，在淋巴結(jié)、肝臟、脾臟、肺部、胃腸道也可出現(xiàn)大量異常淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，表現(xiàn)為相關(guān)臟器腫大及功能障礙。
ATL出現(xiàn)大量異常淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)與血漿中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平增加有關(guān)。資料表明，ATL細(xì)胞系表達(dá)VEGF mRNA，并分泌到細(xì)胞外環(huán)境中。同時(shí)，ATL細(xì)胞系也表達(dá)VEGF受體Flt-1(fms樣酪氨酸激酶-1)的mRNA和蛋白，而VEGF僅能與Flt-1表達(dá)細(xì)胞有效結(jié)合，致使ATL細(xì)胞趨化活性增強(qiáng)，造成ATL細(xì)胞浸潤(rùn)組織和器官。