甲狀腺癌根據(jù)其病理特點(diǎn)分為乳頭狀甲狀腺癌(PTC)、濾泡狀甲狀腺癌(FTC)、甲狀腺髓樣癌(MTC)、未分化癌(ATC)。絕大多數(shù)甲狀腺癌患者預(yù)后良好，通過(guò)手術(shù)或131I治療，其5、10和30年生存率分別為97%、93%和76%。但是甲狀腺癌易復(fù)發(fā)，約20%的甲狀腺癌患者會(huì)面臨二次手術(shù)或多次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。甲狀腺髓樣癌和未分化癌預(yù)后更差，有的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期。晚期甲狀腺癌是指癌灶已穿透甲狀腺被膜，累及周?chē)M織及器官，甚至造成呼吸、吞咽困難，危及生命，或伴有廣泛頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和/或遠(yuǎn)隔臟器轉(zhuǎn)移。

 

隨著對(duì)甲狀腺癌認(rèn)識(shí)的不斷深入以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，目前已經(jīng)擺脫了對(duì)晚期甲狀腺癌束手無(wú)策的窘境?；蛑委煛⒚庖咧委?、靶向治療等發(fā)展迅速，為醫(yī)師治療晚期甲狀腺癌提供了更多的手段，也為晚期甲狀腺癌患者帶來(lái)新的希望。

 

現(xiàn)就有關(guān)晚期甲狀腺癌手術(shù)、放療、基因、免疫、靶向等治療研究進(jìn)展做一綜述。

 

 

手術(shù)治療是甲狀腺癌經(jīng)典治療方法之一，對(duì)于非晚期患者，尤其是分化型甲狀腺癌，手術(shù)治療可收到滿(mǎn)意的結(jié)果，但對(duì)晚期甲狀腺癌患者手術(shù)治療卻復(fù)雜的多。主要問(wèn)題是手術(shù)方式與手術(shù)范圍的選擇與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生及患者生活質(zhì)量改善的綜合考量。對(duì)于晚期患者手術(shù)范圍小，可能在手術(shù)中不能徹底切除腫瘤而殘留癌灶，影響預(yù)后。而擴(kuò)大手術(shù)范圍則可能損傷氣管、食管、喉返神經(jīng)等重要部位，影響患者生存質(zhì)量。

 

分化型甲狀腺癌其生物學(xué)特性相對(duì)“懶惰”，10年生存率95%以上，即使是局部晚期分化型甲狀腺癌，在適當(dāng)手術(shù)、放射和內(nèi)分泌治療后仍可長(zhǎng)期生存。有研究認(rèn)為，晚期甲狀腺癌局部受累主要是喉、氣管、喉返神經(jīng)、咽和食道，一旦侵犯上呼吸道及消化道常引起呼吸道阻塞、出血、吞咽困難等嚴(yán)重并發(fā)癥；同時(shí)指出頸前帶狀肌或喉返神經(jīng)是否受累與預(yù)后無(wú)明顯關(guān)系，而氣道、食道受累則與患者生存率顯著相關(guān)，因此能否切除上呼吸道及消化道腫瘤成為治療晚期甲狀腺癌的關(guān)鍵。

 

中國(guó)甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南指出分化型甲狀腺癌全/次甲狀腺切除術(shù)和甲狀腺腺葉+峽部切除術(shù)的指征。其中全/次甲狀腺切除術(shù)適應(yīng)證包括：童年期有頭頸部放射性照射史或放射性塵埃接觸史。原發(fā)灶最大直徑＞4cm。多癌灶，尤其是雙側(cè)癌灶。不良的病理亞型、濾泡狀甲狀腺癌的廣泛浸潤(rùn)型、低分化型甲狀腺癌。已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，需行術(shù)后131I治療。伴有雙側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。伴有腺外浸潤(rùn)。相對(duì)適應(yīng)癥：腫瘤最大直徑介于1~4cm，伴有甲狀腺癌高危因素或合并對(duì)側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)。甲狀腺腺葉+峽部切除術(shù)適應(yīng)征：局限于一側(cè)腺葉內(nèi)的單發(fā)分化型甲狀腺癌，并且腫瘤原發(fā)灶≤1cm，對(duì)側(cè)腺葉內(nèi)無(wú)結(jié)節(jié)、復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度低、無(wú)高危因素。相對(duì)適應(yīng)征：為局限于一側(cè)腺葉內(nèi)的單發(fā)分化型甲狀腺癌＜4cm、微小浸潤(rùn)型濾泡狀甲狀腺癌。手術(shù)中喉返神經(jīng)保護(hù)問(wèn)題，研究顯示術(shù)中喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)可快速明確神經(jīng)所在部位及走行，其主要原理是利用感應(yīng)電極與聲帶接觸時(shí)產(chǎn)生的信號(hào)變化來(lái)了解喉返神經(jīng)的情況。對(duì)于喉返神經(jīng)變異、腫瘤浸潤(rùn)或粘連嚴(yán)重的患者，常規(guī)暴露喉返神經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)較大，應(yīng)用此項(xiàng)技術(shù)可明顯縮短手術(shù)時(shí)間，降低喉返神經(jīng)損傷機(jī)率。多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)也表明，喉返神經(jīng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)與常規(guī)暴露法相比，能有效縮短神經(jīng)探查時(shí)間和手術(shù)時(shí)間，降低喉返神經(jīng)的損傷率。

 

未分化型甲狀腺癌惡性程度高，進(jìn)展較迅速，預(yù)后最差，平均生存期約為3~6月，手術(shù)機(jī)會(huì)較小。但對(duì)于腫瘤局限于腺內(nèi)、未侵犯包膜者，可以行甲狀腺腺葉+對(duì)側(cè)甲狀腺全/近全切除術(shù)，一般需行淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后給予放化療等綜合治療可以延長(zhǎng)生存期。

 

甲狀腺髓樣癌對(duì)于放射性碘治療及TSH抑制治療基本無(wú)效，因此手術(shù)治療是其主要的治療手段。術(shù)式的選擇與患者預(yù)后直接相關(guān)，應(yīng)盡量切除腫瘤，不能遺漏，大多選擇甲狀腺全切術(shù)。患者多伴有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，一般均需行淋巴結(jié)清掃。

 

 

靶向治療

 

分子靶向治療是指在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)包括參與腫瘤細(xì)胞分化、凋亡、細(xì)胞遷移、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等過(guò)程的致癌位點(diǎn)而設(shè)計(jì)的相應(yīng)藥物，是近年來(lái)抗腫瘤治療研究的熱點(diǎn)。以下是目前認(rèn)為與甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的主要信號(hào)通路及相關(guān)研究藥物。

 

轉(zhuǎn)染重排(RET)信號(hào)通路酪氨酸激酶抑制劑(TKI)伊馬替尼已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于對(duì)胃腸道間質(zhì)瘤和慢性粒細(xì)胞白血病的治療，在表達(dá)BCR-ABL融合基因、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、干細(xì)胞因子(SCF)等的細(xì)胞中，伊馬替尼能抑制其增殖和誘導(dǎo)凋亡。在一項(xiàng)納入9例確診為MTC患者的研究中，給予伊馬替尼（600mg/d），中位治療時(shí)間為3個(gè)月。7例患者經(jīng)治療后病情穩(wěn)定達(dá)3個(gè)月，其中1例患者病情穩(wěn)定持續(xù)12個(gè)月。中位無(wú)進(jìn)展存活期為6個(gè)月。

 

Raf激酶信號(hào)通路多靶點(diǎn)激酶抑制劑索拉非尼以(VEGFR)VEGFR-1、VEGFR-2、B-Raf、RET等為靶目標(biāo)。具有雙重抗腫瘤作用已發(fā)表2個(gè)關(guān)于晚期轉(zhuǎn)移性碘治療失敗甲狀腺癌患者使用索拉非尼的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果。第一個(gè)試驗(yàn)入選了56例PTC患者，6例患者病情部分緩解，23例患者病情穩(wěn)定持續(xù)6個(gè)月以上，中位無(wú)進(jìn)展存活期為15.0個(gè)月，中位部分緩解時(shí)間為7.5個(gè)月。第二個(gè)試驗(yàn)給予口服索拉非尼(400mg2/日)，臨床有效率77%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為79周。

 

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)信號(hào)通路凡德他尼是以VEGFR-2、VEGFR-3、RET等為靶目標(biāo)的多靶點(diǎn)激酶抑制劑。一項(xiàng)納入331例晚期MTC治療的雙盲隨機(jī)三期臨床試驗(yàn)，凡德他尼與安慰劑組比較，無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間、總體反應(yīng)率和疾病控制率增加了。舒尼替尼是以VEGFR-2、RET等為靶目標(biāo)，在甲狀腺癌發(fā)展中具有至關(guān)重要作用。研究顯示，43例MTC和DTC患者，服用舒尼替尼(50mg/d)。31例DTC患者中，總體反應(yīng)率為13%，68%患者病情穩(wěn)定；而在MTC患者中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有反應(yīng)的證據(jù)?？ú┨婺崾且訴EGFR-1、VEGFR-2、RET等為靶點(diǎn)，研究顯示在37例MTC患者中病情部分緩解15例，病情穩(wěn)定達(dá)6.0個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的15例。2012年11月美國(guó)食品藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)了卡博替尼用于治療轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌。該批準(zhǔn)是基于在330例轉(zhuǎn)移性MTC患者中與安慰劑比較，無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間大量延長(zhǎng)。帕唑帕尼能抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等，有研究顯示應(yīng)用帕唑帕尼(800mg/d)，48.6%患者病情部分緩解，88.0%患者甲狀腺球蛋白水平明顯降低。

 

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)信號(hào)通路吉非替尼通過(guò)加強(qiáng)電離輻射誘導(dǎo)使EGFR-TK失活，從而抑制FTC和ATC細(xì)胞株增殖。在一項(xiàng)針對(duì)甲狀腺癌的二期臨床試驗(yàn)中,27例患者服用吉非替尼（250mg，1/d），其中32%可見(jiàn)腫瘤體積縮小，12%病情穩(wěn)定，5例患者甲狀腺球蛋白將至基準(zhǔn)水平的90%以下并維持3個(gè)月以上。

 

PPARγ信號(hào)通路過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)激動(dòng)劑是核激素受體超家族中的一員，其活化能引發(fā)在不同類(lèi)型哺乳細(xì)胞中抗腫瘤及抗炎作用。在人類(lèi)甲狀腺癌細(xì)胞中，PPARγ配體能誘導(dǎo)凋亡及抑制增殖，在甲狀腺癌細(xì)胞中能誘導(dǎo)再分化。例如Aiello等研究了2種PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮和環(huán)格列酮在ATC細(xì)胞株中的生物效應(yīng)，羅格列酮和環(huán)格列酮抑制了細(xì)胞遷移和生長(zhǎng)，提高了凋亡率。

 

基因治療

 

p53基因是目前研究最透徹、結(jié)構(gòu)了解最清晰、功能最強(qiáng)大的一種抑癌基因，其對(duì)維持細(xì)胞的正常生長(zhǎng)和抑制細(xì)胞的惡性無(wú)限制增殖過(guò)程起著重要作用。

 

研究發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)惡性腫瘤中至少有50%發(fā)生了p53基因改變。P53通過(guò)結(jié)合于一些特殊DNA序列，作為轉(zhuǎn)錄因子來(lái)發(fā)揮作用，可以激活或在一定條件下抑制一些目的基因片段，這些目的基因編碼的蛋白參與重要的腫瘤預(yù)防和抑制途徑，例如細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期阻滯、DNA修復(fù)和代謝。因此，p53作為分子警察間接地在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用。P53基因在甲狀腺癌發(fā)病機(jī)制上的重要作用，使它成為基因治療的潛在目標(biāo)。P53基因缺乏的腫瘤，其再表達(dá)有可能增強(qiáng)腫瘤對(duì)射線或化療的敏感性。在中國(guó)患者接受p53聯(lián)合放療的治療后，二、三期臨床研究表明，64%患者完全緩解，32%的患者得到部分緩解，并且沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

 

免疫治療

 

近年來(lái)隨著腫瘤干細(xì)胞(CSCs)在腫瘤組織中分離成功，提出了腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō)，為腫瘤研究提供了新的思路。CD133作為一種新的腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志物在多種腫瘤干細(xì)胞中表達(dá)，對(duì)腫瘤干細(xì)胞的研究具有很好的應(yīng)用前景。CD133在甲狀腺腫瘤干細(xì)胞中的研究近年來(lái)亦有報(bào)道。

 

TSH抑制治療

 

通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制降低TSH水平，防止甲狀腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，可降低約40%的復(fù)發(fā)率。TSH被認(rèn)為是甲狀腺腫瘤的促發(fā)因子，TSH長(zhǎng)期分泌過(guò)多可增加甲狀腺腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，主要為FTC和PTC，阻斷TSH的產(chǎn)生，就有可能抑制腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展。甲狀腺癌術(shù)后及放療后應(yīng)使用左旋甲狀腺素片，將TSH長(zhǎng)期抑制至＜0.1mIU/L。左旋甲狀腺素劑量過(guò)大時(shí)，可出現(xiàn)甲亢癥狀，如心悸、多汗等。

 

因此，治療過(guò)程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)甲狀腺素。是否存在TSH血清濃度越低治療效果越好，這一定論尚無(wú)有力證據(jù)。TSH受體(TEHR)在甲狀腺癌發(fā)病中具有重要作用。臨床觀察發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者TSH水平愈高，甲狀腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦愈大。用小分子藥樣TSH受體激動(dòng)劑及拮抗劑阻斷聚氨酯癌TSHR信號(hào)通道，可能比當(dāng)前采用單純TSH抑制治療更為有效。2009年，Gershengorn等報(bào)告了第一個(gè)TSHR激動(dòng)劑NCGC00161870的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，它是目前唯一有效的TEHR激動(dòng)劑，且不激活黃體生成素及卵泡刺激素受體，因而具有高度的選擇性，有望開(kāi)發(fā)成為甲狀腺癌新的治療藥物。

 

其他

 

雌激素抑制治療研究發(fā)現(xiàn)在甲狀腺癌中能檢測(cè)出雌激素受體(ER)。ER有ERα、ERβ兩亞型，均在甲狀腺癌細(xì)胞上表達(dá)，ERα、ERβ細(xì)胞定位的不同導(dǎo)致了甲狀腺癌在流行性學(xué)及抗腫瘤治療療效上有所不同，從而進(jìn)一步證實(shí)了雌激素是甲狀腺癌發(fā)展的重要因素。雌激素對(duì)甲狀腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)有雙重作用，與α受體結(jié)合促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，與β受體結(jié)合抑制腫瘤細(xì)胞增殖。Lee等發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)期前女性PTC患者尿中2-羥雌激素顯著高于正常女性，提示雌激素代謝過(guò)程中的2-羥基化反應(yīng)增強(qiáng)可能和女性甲狀腺癌發(fā)生有關(guān)。Vivacqua等找到了可能是雌激素導(dǎo)致甲狀腺癌的新的機(jī)制：體外研究發(fā)現(xiàn)4-羥基他莫昔芬等可以通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體30以及絲裂原激活蛋白酶途徑促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞增殖。另有研究發(fā)現(xiàn)3,3,-二吲哚甲烷（3,3-diindolylmethane，DIM）具有促進(jìn)雌激素代謝，潛在性抗雌激素功能，通過(guò)抑制蛋白水解酶MMP-2和MMP-9活性抑制甲狀腺癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲。雌激素還可以通過(guò)VEGF信號(hào)通路誘導(dǎo)甲狀腺腫瘤的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，促進(jìn)甲狀腺腫瘤生長(zhǎng)，而DIM可以抑制VEGF分泌。

 

維甲酸(RA)及其類(lèi)似物RA是維生素A的活性代謝產(chǎn)物，體外研究發(fā)現(xiàn)它能增加FTC細(xì)胞的5-脫碘酶，DTC細(xì)胞的堿性磷酸酶，鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體的mRNA表達(dá)，降低CD97表達(dá)，同時(shí)RA與其受體結(jié)合調(diào)控細(xì)胞增殖、分裂與分化，從而發(fā)揮抗甲狀腺腫瘤作用。一項(xiàng)多中心研究表明，50例晚期甲狀腺癌患者經(jīng)13-cRA誘導(dǎo)后，19例病灶縮小或無(wú)變化，碘攝取增加及TPG降低。32例甲狀腺癌患者經(jīng)13-cRA誘導(dǎo)后，轉(zhuǎn)移灶縮小8例，TPG水平降低12例，且不良反應(yīng)少。因此，RA是誘導(dǎo)治療甲狀腺癌一項(xiàng)有效的、不良反應(yīng)小的方法。

 

化療及中藥療法化療作為晚期甲狀腺癌的一種輔助治療，對(duì)提高患者的5年生存率可能有一定的作用，由于化療對(duì)分化型甲狀腺癌及髓樣癌基本無(wú)效，僅應(yīng)用于未分化癌或分化較差的甲狀腺癌，以鉑類(lèi)及紫杉醇類(lèi)藥物為佳。我國(guó)傳統(tǒng)藥物在抗甲狀腺腫瘤方面也有著獨(dú)特作用，例如徐珂玉等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)五味子多糖可以抑制甲狀腺癌SW579細(xì)胞株生存素基因表達(dá)及細(xì)胞增殖，具有一定的抗腫瘤作用。由于中藥成分復(fù)雜，中藥抗腫瘤的機(jī)制可能是通過(guò)多靶點(diǎn)、多途徑、多層次協(xié)同作用的結(jié)果。

 

 

放射治療是甲狀腺癌一種重要的輔助治療手段，主要分為外放射和內(nèi)放射兩種。一般甲狀腺癌對(duì)外照射不敏感，放射劑量高達(dá)50Gy方能有效。高劑量的外照射，可導(dǎo)致甲狀腺毀滅性的損傷，同時(shí)又有致癌性。甲狀腺的切除、放療等均可導(dǎo)致血清TSH值升高，這一現(xiàn)象能增加腫瘤的生長(zhǎng)速度，加劇腫瘤所引起的癥狀。高TSH血癥對(duì)腫瘤的持續(xù)刺激會(huì)使分化型甲狀腺癌的生物學(xué)特性發(fā)生改變，以致成為惡性程度更高的低分化癌。內(nèi)放射治療即放射性核素治療。用131I去除分化型甲狀腺癌術(shù)后殘留甲狀腺組織的同時(shí)，消除了隱匿在殘留甲狀腺組織中的微小分化型甲狀腺癌病灶，降低分化型甲狀腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移發(fā)生的可能性。殘留甲狀腺組織完全去除后，由于促甲狀腺激素升高可促使分化型甲狀腺癌轉(zhuǎn)移病灶攝碘能力增強(qiáng)，有利于用131I顯像發(fā)現(xiàn)分化型甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶，同時(shí)利于131I對(duì)轉(zhuǎn)移灶的治療。血清甲狀腺球蛋白水平的變化是分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)或體內(nèi)存在分化型甲狀腺癌轉(zhuǎn)移病灶敏感而特異的指標(biāo)，當(dāng)殘留甲狀腺組織被完全去除后，體內(nèi)無(wú)甲狀腺球蛋白的正常來(lái)源，通過(guò)檢測(cè)血清甲狀腺球蛋白水平的變化，有利于對(duì)分化型甲狀腺癌的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移進(jìn)行監(jiān)測(cè)和診斷，給予去除或治療劑量131I后進(jìn)行全身顯像，?？砂l(fā)現(xiàn)診斷劑量131I全身顯像未能顯示的分化型甲狀腺癌病灶，這對(duì)制定患者隨訪和治療的方案有重要意義。125I粒子近距離治療具有局部劑量高，周?chē)＝M織劑量低的優(yōu)點(diǎn)，克服了外放療劑量提升困難和對(duì)正常組織損傷大的缺點(diǎn)。