意義：盡管越來(lái)越多的證據(jù)顯示甲狀腺包裹性濾泡亞型乳頭狀癌（EFVPTC）具有高度惰性的生物學(xué)行為，但是大部分病人仍按照傳統(tǒng)的惡性腫瘤接受治療。

目標(biāo)：通過(guò)評(píng)估EVFPTC的臨床治療結(jié)果、制定診斷標(biāo)準(zhǔn)及統(tǒng)一命名方法從而更好的反映該疾病的生物學(xué)行為及臨床特征。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與參與者：本研究為國(guó)際多學(xué)科參與回顧性研究，研究對(duì)象分別來(lái)自5個(gè)國(guó)家的13個(gè)不同地區(qū)，其中包括非侵襲性EFVPTC109例、侵襲性EFVPTC101例，隨訪時(shí)間分別為10-26年和1-18年。所有病理切片均被數(shù)字電子化，并由來(lái)自7個(gè)不同國(guó)家的病理科醫(yī)師重新評(píng)估并確認(rèn)診斷。病理科醫(yī)師通過(guò)多次電話會(huì)議及現(xiàn)場(chǎng)會(huì)議討論，最終確定診斷標(biāo)準(zhǔn)及統(tǒng)一命名方法

評(píng)估方法及手段：依據(jù)新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將所有入組者分為侵襲性及非侵襲性組，并評(píng)估不同組腫瘤相關(guān)性死亡、局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、解剖或生化復(fù)發(fā)等不良事件的發(fā)生的頻率。

結(jié)果：24名病理科醫(yī)師最后制定了EFVPTC的診斷標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)，109例非侵襲EFVPTC患者均無(wú)不良事件發(fā)生，101例侵襲EFVPTC患者發(fā)生12例不良事件（5例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，2例死亡）。因此，對(duì)于非侵襲EFVPTC應(yīng)被重新命名為“具有乳頭樣核特征的非侵襲濾泡亞型甲狀腺腫瘤（NIFTP）”。NIFTP的細(xì)胞核評(píng)分診斷標(biāo)準(zhǔn)也同時(shí)確立，其中敏感性、特異性、準(zhǔn)確率分別為98.6%、90.1%和94.3%。

結(jié)論：非侵襲EFVPTC具有較低的不良事件發(fā)生率，應(yīng)該被重新命名為“NIFTP”。這種分類(lèi)方法將在世界范圍內(nèi)造成廣泛影響，對(duì)于減少癌癥導(dǎo)致的身心問(wèn)題也具有深遠(yuǎn)的意義。

隨著全世界人口壽命延長(zhǎng)、生活環(huán)境改變、生活方式變化及醫(yī)學(xué)手段提高，癌癥發(fā)生率呈現(xiàn)不斷上升。甲狀腺癌因其惰性的生物學(xué)行為，多數(shù)在體檢中被篩查出來(lái)。這種因體檢而引起發(fā)病率的不斷上升的現(xiàn)象被認(rèn)為是“過(guò)度診斷”。其中，一種具有腫瘤細(xì)胞核特征的乳頭狀增生結(jié)構(gòu)的乳頭狀癌是導(dǎo)致甲狀腺癌發(fā)病率不斷上升的主要因素。除了上述因素，濾泡亞型乳頭狀癌也是導(dǎo)致發(fā)病率上升的重要原因呢。

早在70年代中期，濾泡亞型的甲狀腺乳頭狀癌就普遍地被認(rèn)為是由濾泡細(xì)胞增生伴有有典型的乳頭狀癌細(xì)胞核結(jié)構(gòu)特征的乳頭狀癌亞型，包括包裹性亞型和包膜浸潤(rùn)型。據(jù)統(tǒng)計(jì)，包裹性亞型的濾泡性乳頭狀癌的發(fā)病率在過(guò)去的20-30年內(nèi)增長(zhǎng)約2-3倍，占?xì)W洲及北美洲所有甲狀腺癌的10%-20%。

甲狀腺包裹性濾泡性乳頭狀癌在病理上被認(rèn)為是有爭(zhēng)議的。該類(lèi)型的腫瘤細(xì)胞沒(méi)有任何外侵特征，診斷僅單靠細(xì)胞核特征來(lái)確定。這是具有爭(zhēng)議的，因?yàn)檫@種判斷與病理科醫(yī)師的閱片經(jīng)驗(yàn)及個(gè)人主觀因素密切相關(guān)的。經(jīng)過(guò)10年以上隨訪結(jié)果表明，EFVPTC是高度惰性的生物學(xué)行為，與其他浸潤(rùn)性腫瘤有明顯差異。但是，大部分的EVPTC患者仍然被按照PTC傳統(tǒng)治療模式進(jìn)行治療。EVPTC也被冠以“癌癥”這樣的診斷，因而采取了更為積極的治療方案，這樣也增加了病人的負(fù)擔(dān)。2013年，美國(guó)政府在甲狀腺癌方面的財(cái)政支出就超過(guò)16億美元。

2012年，國(guó)家癌癥學(xué)院組織召開(kāi)學(xué)術(shù)會(huì)議探討及評(píng)估關(guān)于過(guò)度診斷及過(guò)度治療的問(wèn)題。許多與會(huì)專(zhuān)家強(qiáng)調(diào)采用能更好反應(yīng)生物學(xué)行為的新的命名方法來(lái)取代“癌”的診斷有著重要意義。本研究通過(guò)組織國(guó)際病理學(xué)專(zhuān)家及臨床醫(yī)生對(duì)已被診斷為EVPTC者重新評(píng)估及隨訪，從而制定新的診斷標(biāo)準(zhǔn)和制定具有代表生物學(xué)及臨床特征的學(xué)術(shù)名詞。

方法

內(nèi)分泌病理協(xié)會(huì)協(xié)作組是由來(lái)自4大洲7個(gè)國(guó)家24名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師、2名內(nèi)分泌科醫(yī)師、1名外科醫(yī)師、1名精神科醫(yī)師組成。另外，分子生物學(xué)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家專(zhuān)家和甲狀腺癌患者也參與研究。

研究案例

本研究中，從13個(gè)醫(yī)學(xué)研究中心收集共268例EFVPTC，按照EFVPTC標(biāo)準(zhǔn)重新診斷確認(rèn)，并分成2組。組1是非侵襲性EFVTC，隨訪至少10年，組2是侵襲性EFVPTC（血管或包膜外侵犯），隨訪至少1年。所有5年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)者也應(yīng)歸入對(duì)組2。利用Aperio平臺(tái)將所有病例的病理玻片圖像數(shù)字化后存放于服務(wù)器上，可供所有協(xié)作組成員查看。本研究得到所有協(xié)作單位機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的同意，由于本研究是回顧性分析現(xiàn)有材料故無(wú)須經(jīng)過(guò)知情同意。

組織學(xué)檢查及討論

所有病理學(xué)家都獨(dú)立閱片，并參照現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)給出診斷。協(xié)作組成員把所有新的診斷和原診斷列成表格比較，并通過(guò)長(zhǎng)達(dá)8周的系列電話會(huì)議討論，將所有病例分成2組，力求達(dá)成一致協(xié)議。2015年3月20-21日，協(xié)作組于美國(guó)波士頓、馬薩諸塞州等處召開(kāi)會(huì)議，對(duì)研究結(jié)果及相關(guān)的分子學(xué)和臨床結(jié)果進(jìn)行討論，并確定新的命名方法，同時(shí)也發(fā)布了新的細(xì)胞核評(píng)分方案。

分子學(xué)分析

從匹茲堡大學(xué)病理科送檢的組1中原37例以及新確認(rèn)26例的EFVPTC的福爾馬林固定和石蠟包埋標(biāo)本中提取核苷酸進(jìn)行分子學(xué)分析。

分子學(xué)分析使用ThyroSeqv2二代測(cè)序技術(shù)來(lái)檢查相關(guān)基因的點(diǎn)突變、片段缺失或插入和基因融合類(lèi)型。該樣本表明，超過(guò)5%突變體等位基因或超過(guò)100個(gè)高質(zhì)量轉(zhuǎn)錄交叉位點(diǎn)突變則被認(rèn)為陽(yáng)性。每個(gè)基因覆蓋深度至少為500X。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析分為培訓(xùn)、測(cè)試及確認(rèn)階段。在培訓(xùn)階段，23名病理學(xué)家使用盲法分別對(duì)13例病例提供細(xì)胞核評(píng)分（0-3分）。將分子診斷數(shù)據(jù)結(jié)果做參照標(biāo)準(zhǔn)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型預(yù)測(cè)分子診斷結(jié)果與病理學(xué)家提供的細(xì)胞核評(píng)分的關(guān)系。使用logistics回歸模型分析不同病理科醫(yī)師對(duì)各病例的細(xì)胞核評(píng)分的相關(guān)關(guān)系。有效陽(yáng)性預(yù)測(cè)率的計(jì)算可有利于做出正確的決策。這種方法檢測(cè)到因病理學(xué)家個(gè)人因素對(duì)結(jié)果造成了一定的影響，所以需要更加簡(jiǎn)化的規(guī)則來(lái)計(jì)算，從而可忽略這種個(gè)人因素的影響。這種計(jì)算規(guī)則簡(jiǎn)單有效。使用這種簡(jiǎn)易計(jì)算方法對(duì)另一組26例病例進(jìn)行測(cè)試評(píng)估。22名病理學(xué)家同樣使用盲法對(duì)改組病例進(jìn)行細(xì)胞核評(píng)分，最后計(jì)算其敏感度、特異性、陽(yáng)性率及準(zhǔn)確性。

結(jié)果

EFVPTC診斷標(biāo)準(zhǔn)的共識(shí)

通過(guò)對(duì)典型的病理圖像進(jìn)行檢查和討論，所有參加協(xié)作的病理學(xué)家在EFVPTC診斷的主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)最終達(dá)成一致意見(jiàn)。另外，也確定了EFVPTC診斷的排除標(biāo)準(zhǔn)。所有參與者對(duì)兩組的病理結(jié)果和隨訪資料均未知。

組1中的前后病理結(jié)果比較

根據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，原組1中138例非侵襲EFVPTC，超過(guò)一半以上的病理學(xué)家認(rèn)為討論認(rèn)為組1中有30例病理結(jié)果應(yīng)該被重新診斷。在排除的病例中，28例病例組，其中因?yàn)榧?xì)胞核結(jié)構(gòu)特征不足以診斷為PTC14例，存在侵犯征象6例，符合經(jīng)典型PTC4例，硬化型、小梁或孤立生長(zhǎng)等硬化變異性PTC或分化差的PTC4例。另外1例因重復(fù)故剔除1例次，1例診斷為良性結(jié)節(jié)。最終，組1中共109例非侵襲EFVPTC。

組1中部分病例的突變分析

對(duì)原入組于組1中的37例病例進(jìn)行基因突變分析，結(jié)果顯示約90%PTC患者存在14個(gè)位點(diǎn)突變及42種基因融合類(lèi)型。其中，25例可檢測(cè)出克隆分子修飾，Ras基因突變最為常見(jiàn)。因核特征不典型而從組1剔除的5例PTC全部無(wú)明顯突變。而組1中21例符合上述特征的PTC則有類(lèi)似突變。

組2中的前后病理結(jié)果比較：

組2中入組的總共有130例，其腫瘤核特征和濾泡結(jié)構(gòu)與組1的病理基本相似，區(qū)別在于組2的病例中均有周?chē)芮址富虬ね馇址浮Ｍㄟ^(guò)回顧分析病理結(jié)果，超過(guò)一半以上的病理學(xué)家確認(rèn)了組2中105例EFVPTC病例存在侵犯征象，其余病例被分入經(jīng)典型PTC或浸潤(rùn)性FVPTC。通過(guò)對(duì)分歧較大的45例PTC患者進(jìn)行再次分析及討論后，29例因乳頭樣增生、侵犯邊界、缺乏典型核結(jié)構(gòu)、缺乏侵犯而被剔除。因此，只有101例病例入組，其中包含包膜外侵犯者80例，血管侵犯者12例，二者均侵犯者9例。

研究組的病例隨訪情況

所有的隨訪信息均納入會(huì)議討論，詳見(jiàn)表1。對(duì)組1中的109例患者隨訪10-26年，結(jié)果顯示所有患者均無(wú)瘤生存，其中67例接受單純一側(cè)腺葉切除，術(shù)后均無(wú)I-131治療。在組2的101例患者中85例術(shù)后接受RAI治療，15例術(shù)后無(wú)RAI治療，1例RAI治療情況不詳。組2中的病例隨訪1-18年，12例出現(xiàn)不良事件：5例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（肺或骨轉(zhuǎn)移，2例死于腫瘤），1例淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，1例帶病生存，5例生化復(fù)發(fā)。在5例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例中，2例出現(xiàn)腫瘤包膜外侵犯，1例血管侵犯，2例均有侵犯。

腫瘤命名修正

基于上述的腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)、隨訪結(jié)果等信息，新的命名規(guī)則將重新修正。本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的目標(biāo)在于反映如下特征：

1.主要的形態(tài)特征，如PTC的濾泡生長(zhǎng)模式和細(xì)胞核特征；

2.無(wú)侵犯征象，這是區(qū)別于侵襲性EFVPTC的主要標(biāo)準(zhǔn)

3.驅(qū)動(dòng)變異的克隆起源決定了腫瘤的生物學(xué)特性；

4.無(wú)侵犯征象PTC患者較低的不良事件發(fā)生率

另一個(gè)考慮是命名采用的文字必須能翻譯成等義的其他語(yǔ)言文字，故此，我們一致認(rèn)為采用“非侵犯性濾泡亞性乳頭狀樣細(xì)胞核結(jié)構(gòu)甲狀腺癌（NIFTP）”作為該病變的命名可以接受。

細(xì)胞核診斷評(píng)分

這將為在病理診斷工作中從細(xì)胞核特征診斷NIFTP的診斷提供簡(jiǎn)化且可再修正的診斷標(biāo)準(zhǔn)?？蓪⑵?條共識(shí)分成3大類(lèi)：（1）大小和形狀（細(xì)胞核增大、重疊、擠壓、拉伸），（2）核膜不規(guī)則（不規(guī)則輪廓、凹槽、假包涵體），（3）核染色體特點(diǎn)（靠邊現(xiàn)象、毛玻璃樣核）。3點(diǎn)式評(píng)分表用于評(píng)估細(xì)胞核特征，每點(diǎn)0分或1分，總分最高3分。利用視覺(jué)引導(dǎo)對(duì)細(xì)胞核特征進(jìn)行評(píng)分，由23病理學(xué)專(zhuān)家采用盲法對(duì)組1中的30例EFVPTC進(jìn)行評(píng)估判斷，最終18例被確認(rèn)有效。如果使用分子最終評(píng)分作為區(qū)別NIFTP和良性甲狀腺結(jié)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)，那么評(píng)分為0-1分時(shí)可診斷為良性結(jié)節(jié)，2-3分則為NIFTP。這種評(píng)分方法敏感度為86.5%，特異性為80.8%，準(zhǔn)確率85.0%。在26例新的病例中，3分式評(píng)分模式被確認(rèn)可行有效，其敏感度98.6%，特異性為90.1%，準(zhǔn)確率為94.3%。

NIFTP診斷標(biāo)準(zhǔn)詳見(jiàn)于表格2。

討論

本研究從臨床上和病理上對(duì)認(rèn)為非侵犯性EFVPTC進(jìn)行重新檢測(cè)，因?yàn)樵絹?lái)越多的證據(jù)顯示這種腫瘤具有惰性的生物學(xué)行為，但目前依然被分入癌癥。我們研究結(jié)果顯示，依據(jù)腫瘤的生物行為來(lái)重新命名這種腫瘤更加合理。對(duì)超過(guò)100例的非侵襲EFVPTC進(jìn)行隨訪（中位時(shí)間為13年），我們發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有任何復(fù)發(fā)或腫瘤導(dǎo)致的其他癥狀。我們的結(jié)果與之前關(guān)于EFVPTC的報(bào)告結(jié)論基本一致。根據(jù)英文文獻(xiàn)報(bào)告，352例資料保存完整的非侵襲性或包膜完整的FVPTC僅有2例出現(xiàn)復(fù)發(fā)。1例是因?yàn)椴蝗g(shù)后導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。雖然出現(xiàn)2例復(fù)發(fā)，綜合數(shù)據(jù)顯示無(wú)包膜侵犯提示其無(wú)不良預(yù)后，所以這些病例不應(yīng)冠以“癌癥”這個(gè)名詞。

目前，NIFTP被推薦使用于PTC的命名，可以更好的反映其病理學(xué)特征，如無(wú)侵犯、濾泡結(jié)構(gòu)增生模式及細(xì)胞生長(zhǎng)特征等。在本研究中，分子分析被用于少量樣本中來(lái)確認(rèn)其因克隆基因突變而發(fā)生腫瘤病變，并非單純?cè)錾∽儭０凑諊?yán)格的標(biāo)準(zhǔn)重新確認(rèn)，這些樣本中并沒(méi)有與經(jīng)典型的PTC發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的分子變化，如BRAFV600E突變。相反，可以檢測(cè)到RAS基因和其他基因突變，這些都與濾泡性腺瘤、濾泡癌、EFVPTC相關(guān)。

我們確定了一系列關(guān)于鑒別NIFTP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也給出了類(lèi)似于組2中侵襲性PTC的轉(zhuǎn)移潛在可能和相關(guān)排除標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)我們所知，目前尚無(wú)關(guān)于FVPTC的腫瘤包膜評(píng)估抽樣適當(dāng)性的文獻(xiàn)報(bào)道。以前的報(bào)道中都是評(píng)估包裹性濾泡性腺瘤或?yàn)V泡性腺癌中是否存在包膜病變，以此排除侵襲性FTC。因此，診斷NIFTP應(yīng)該像診斷濾泡性腺瘤類(lèi)型進(jìn)行大量的包膜邊界檢查，排除侵犯的可能性。

觀察和研究結(jié)果顯示，通過(guò)詳細(xì)的病理學(xué)檢查確認(rèn)診斷為NIFTP，其復(fù)發(fā)率低，前15年內(nèi)低于1%。值得一提的是，已有證據(jù)顯示多數(shù)分化型甲狀腺癌在首次治療后10年內(nèi)復(fù)發(fā)，包括遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。更重要的是，大部分被診斷為NIFTP病人單純行腺葉切除術(shù)，術(shù)后無(wú)RAI治療。這提示對(duì)于NIFTP患者的治療應(yīng)該采取相對(duì)保守措施，因?yàn)樗麄兛赡懿⒉荒軓娜谞钕偾谐g(shù)和RAI治療中獲益。對(duì)其進(jìn)行分期可能也沒(méi)必要。另外，這樣處理可以減少對(duì)癌癥的心理負(fù)擔(dān)，降低全甲狀腺切除并發(fā)癥以及RAI帶來(lái)的第二原發(fā)腫瘤，節(jié)省大量的醫(yī)療資源。單純減少RAI治療每年可以為每例節(jié)約5000-8500美金。