本文首先介紹一個(gè)生物素干擾甲狀腺指標(biāo)檢驗(yàn)，結(jié)果誤診為Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)癥的臨床實(shí)例，并借此思考正確診斷甲狀腺疾病的要素，倡導(dǎo)堅(jiān)持以患者為中心，重視化驗(yàn)單之外的信息，合理看待輔助檢查在疾病診斷中的權(quán)重。

　　甲狀腺疾病是最常見的內(nèi)分泌疾病。隨著實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)技術(shù)的快速發(fā)展，垂體-甲狀腺軸激素和甲狀腺自身抗體檢測(cè)的靈敏性和精確度都有了很大的提高，為診斷甲狀腺疾病提供了重要依據(jù)。但與此同時(shí)，部分醫(yī)生在臨床實(shí)踐中出現(xiàn)片面倚重化驗(yàn)單結(jié)果的傾向。本文將由一個(gè)生物素干擾檢驗(yàn)而被誤診者的發(fā)現(xiàn)和處置作引，與讀者共同思考正確診斷甲狀腺疾病不可或缺的要素。

　　一、臨床實(shí)例

　　患者女性，29歲，因「孕前檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常22天」來(lái)診?；颊?2天前因計(jì)劃妊娠，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行甲狀腺相關(guān)檢查(Roche電化學(xué)發(fā)光檢測(cè)試劑)，結(jié)果提示：促甲狀腺激素(TSH)0.09mU/L(參考范圍0.27～4.20mU/L，下同)、游離甲狀腺素(FT4)43.33pmol/L(12～22pmol/L)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)17.60pmol/L(3.1～6.8pmol/L)、TSH受體抗體(TRAb)37IU/L(0～1.75IU/L)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)471IU/ml(0～34IU/ml)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)689IU/ml(0～115IU/ml)。診斷為「Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)」，建議「暫避孕，丙硫氧嘧啶100mg，1日3次口服」?；颊咭驘o(wú)自覺癥狀，遵醫(yī)囑口服藥物4天后即自行停藥，停藥17天至本院求診。既往健康，無(wú)心慌、手顫、煩躁易怒、多汗或便次增多等癥狀，月經(jīng)正常，日常規(guī)律健身，體重?zé)o明顯變化。近2年自覺脫發(fā)較前明顯。否認(rèn)近期大劑量碘攝入史。

　　體格檢查：血壓125/70mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，體溫36.4℃，心率78次/min。毛發(fā)分布正常，淺表淋巴結(jié)不大。無(wú)突眼，無(wú)手顫、舌顫。甲狀腺不大，頸部未觸及包塊。心、肺及腹部體格檢查未見明顯異常。雙下肢不腫。

　　輔助檢查：甲狀腺功能和甲狀腺自身抗體(AbbottArchitect化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)試劑)：TSH3.26mU/L(0.35～4.94mU/L)、FT412.90pmol/L(9.01～19.05pmol/L)、FT34.19pmol/L(2.63～5.70pmol/L)、TPOAb0.06IU/ml(0～5.61IU/ml)、TgAb0.79IU/ml(0～4.11IU/ml)。TRAb(Roche電化學(xué)發(fā)光檢測(cè)試劑)>40IU/L(0～1.75IU/L)。同次采血血清使用Roche電化學(xué)發(fā)光檢測(cè)試劑復(fù)測(cè)：TSH0.07mU/L、FT437.02pmol/L、FT319.41pmol/L、TPOAb515IU/ml、TgAb699IU/ml。肝功能、血常規(guī)、性激素結(jié)合球蛋白正常范圍。甲狀腺超聲：甲狀腺大小、回聲和血流未見異常。甲狀腺核素顯像：甲狀腺攝取功能正常。

　　鑒于Roche檢測(cè)試劑測(cè)得的甲狀腺指標(biāo)結(jié)果與其臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查結(jié)果不符，且與Abbott試劑檢測(cè)結(jié)果差距巨大，遂向該就診者反復(fù)核對(duì)病史。結(jié)合近期國(guó)外有關(guān)生物素干擾部分激素檢測(cè)試劑的報(bào)道，特別追問其保健品攝入史。就診者補(bǔ)充病史：旅居美國(guó)3年，因自覺脫發(fā)明顯，于半年前開始服用生物素10mg/d。考慮生物素干擾實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果的可能性大，遂囑其停用生物素3天和1周后分別再次復(fù)查(Roche試劑)：TSH2.89、3.01mU/L，F(xiàn)T420.4、18.8pmol/L，F(xiàn)T35.8、5.4pmol/L，TPOAb33、20IU/ml，TgAb99、87IU/ml，TRAb4.77、0.90IU/L。上述指標(biāo)除TRAb于停藥3天時(shí)略高外，均處于參考值范圍內(nèi)。由此，判定就診者未患Graves病，其甲狀腺功能和抗體正常。

　　二、實(shí)例解析

　　本案例中，就診者服用的生物素又被稱為維生素H，是羧化酶反應(yīng)的重要輔因子。健康人對(duì)生物素的日需求量約30～100μg。由于具有維持皮膚健康、改善脫發(fā)等作用，高劑量(最高可達(dá)10mg/片)的生物素已成為美國(guó)最常見的非處方保健藥物之一，服用者的生物素?cái)z入量遠(yuǎn)超日需求量。包括Roche電化學(xué)發(fā)光和BeckmanCoulter化學(xué)發(fā)光試劑在內(nèi)的部分免疫分析檢驗(yàn)試劑利用高親和力鏈霉親和素-生物素相互作用，將反應(yīng)體系中的免疫復(fù)合物結(jié)合到固相載體上，因此大量外源性生物素?cái)z入造成與鏈霉親和素結(jié)合的可發(fā)光復(fù)合體大大減少，發(fā)光強(qiáng)度降低，導(dǎo)致最終檢驗(yàn)結(jié)果受到干擾——在夾心法原理的免疫分析試劑(如Roche的TSH)中，檢測(cè)結(jié)果與發(fā)光強(qiáng)度成正比，故報(bào)告值低于實(shí)際；而在競(jìng)爭(zhēng)法原理的免疫分析試劑(如Roche的T3、T4、TPOAb、TgAb和TRAb)中，檢測(cè)結(jié)果與發(fā)光強(qiáng)度成反比，故報(bào)告值高于實(shí)際。

　　因此，本案例呈現(xiàn)出與Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)癥類似的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化結(jié)果。生物素對(duì)甲狀腺指標(biāo)檢測(cè)的干擾并非個(gè)例，美國(guó)和德國(guó)學(xué)者于2016年先后在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》、《臨床內(nèi)分泌代謝雜志》和《甲狀腺》上進(jìn)行了多宗報(bào)道。在2016年出版的美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)《甲狀腺功能亢進(jìn)癥和其他原因所致的甲狀腺毒癥診治指南》中，新增了對(duì)生物素干擾的介紹。本文作者之一也觀察了自身服用生物素前和服用生物素(10mg/d)1個(gè)月后的甲狀腺功能和抗體指標(biāo)(Roche試劑)的變化——服用前均在正常范圍；服用后，未出現(xiàn)任何臨床不適，TSH0.11mU/L，F(xiàn)T429.98pmol/L，F(xiàn)T312.59pmol/L，TPOAb166IU/ml，TgAb317IU/ml，TRAb12.30IU/L；停用生物素1周，上述指標(biāo)恢復(fù)正常。而在未利用鏈霉親和素-生物素相互作用的AbbottArchitect化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)平臺(tái)中，服用生物素前后的甲狀腺功能結(jié)果無(wú)明顯偏差。

　　三、引申思考

　　將這個(gè)案例誤診為Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)癥，似乎理由充分，畢竟受外源性生物素干擾后的化驗(yàn)結(jié)果是典型Graves病的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變。但回顧整個(gè)診療過程，導(dǎo)致誤診的深層次原因是忽略了化驗(yàn)單之外的信息，沒有遵循正確診斷甲狀腺疾病的要素。這些信息和要素如下。

　　1.認(rèn)真的病史采集和體格檢查。以患者為中心的行醫(yī)藝術(shù)，應(yīng)該更多重視全面、仔細(xì)的臨床評(píng)估。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)是甲狀腺疾病診斷的重要輔助手段，決不能替代臨床評(píng)估。實(shí)驗(yàn)室結(jié)果必須與病史和臨床征象相結(jié)合進(jìn)行分析。當(dāng)看到與臨床表現(xiàn)「不符常理」的甲狀腺功能檢測(cè)結(jié)果時(shí)，不應(yīng)貿(mào)然診斷和確定治療方案。例如，本例求診者雖然有明顯異常的甲狀腺功能指標(biāo)和TRAb，但如果仔細(xì)問診和體格檢查，就會(huì)發(fā)現(xiàn)其并無(wú)Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)的高代謝癥候群癥狀，亦無(wú)眼征、手顫或甲狀腺腫大等任何體征，并因此對(duì)如何解釋檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生疑問，而不是僅憑化驗(yàn)單報(bào)告就診斷Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)癥并給予丙硫氧嘧啶治療。

　　2.關(guān)注影響甲狀腺相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果的因素。這些因素包括且不局限于：

　　受檢者本身所處的特殊時(shí)期或基礎(chǔ)疾病，如：妊娠早期TSH水平受絨毛膜促性腺激素影響可低于普通人群參考值范圍；庫(kù)欣綜合征患者的TSH和T3、T4水平受大量皮質(zhì)醇影響可減低而呈現(xiàn)類似繼發(fā)性甲狀腺功能減退改變；重癥監(jiān)護(hù)室患者因3型脫碘酶表達(dá)增加導(dǎo)致血清T3水平降低的非甲狀腺病態(tài)綜合征；肝素治療期間激活的脂蛋白脂酶釋放游離脂肪酸將T4從結(jié)合蛋白中置換出來(lái)而引起高FT4血癥。

　　實(shí)驗(yàn)室或檢測(cè)試劑的技術(shù)性問題，如本文中提到的生物素對(duì)利用高親和力鏈霉親和素-生物素相互作用的免疫分析試劑的干擾。再如：實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控未達(dá)標(biāo)導(dǎo)致的檢測(cè)結(jié)果漂移，體內(nèi)某指標(biāo)含量過高而致檢驗(yàn)該指標(biāo)時(shí)出現(xiàn)「鉤狀效應(yīng)」引起結(jié)果假性降低，類風(fēng)濕因子等異嗜性抗體造成的檢驗(yàn)結(jié)果假性升高等。臨床醫(yī)生和實(shí)驗(yàn)室相關(guān)專業(yè)工作者對(duì)這些因素的掌握各有優(yōu)勢(shì)——前者往往因?yàn)橹苯用鎸?duì)受試者，可以收集其病史和其他相關(guān)臨床信息，但對(duì)檢測(cè)的原理和技術(shù)干擾因素知曉不多；而后者往往難以獲知受試者的詳細(xì)臨床信息，但對(duì)不同檢測(cè)平臺(tái)和試劑的特點(diǎn)更熟悉，對(duì)發(fā)現(xiàn)和解決檢測(cè)本身的問題更有經(jīng)驗(yàn)和心得。因此，分析檢驗(yàn)結(jié)果影響因素時(shí)，特別是針對(duì)「不符常理」的結(jié)果，需要臨床醫(yī)生和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室同事保持良好通暢的溝通機(jī)制和習(xí)慣，取長(zhǎng)補(bǔ)短，互相提醒，共同合作。

　　3.及時(shí)了解甲狀腺疾病診斷領(lǐng)域的新進(jìn)展、新認(rèn)識(shí)。醫(yī)學(xué)是不斷發(fā)展進(jìn)步的科學(xué)，對(duì)甲狀腺疾病的認(rèn)識(shí)已較以往更深、更廣，疾病診斷的手段和技術(shù)也日新月異。這些新進(jìn)展、新認(rèn)識(shí)，往往通過學(xué)術(shù)論文和臨床指南、共識(shí)等形式發(fā)布和傳播。如想提高正確診斷疾病的能力，需要對(duì)這些信息有主動(dòng)跟蹤和學(xué)習(xí)的意識(shí)，更新陳舊的觀念，優(yōu)化診斷的思維和流程。例如本文案例中涉及到甲狀腺功能亢進(jìn)癥診斷流程、檢測(cè)干擾因素和解決辦法等，在近1年的知名學(xué)術(shù)期刊論文和更新版疾病診治指南中，均可以找到解答。

　　四、總結(jié)

　　綜上，本文在介紹生物素干擾甲狀腺指標(biāo)檢驗(yàn)結(jié)果的臨床實(shí)例的同時(shí)，更希望借助此文，提醒臨床工作者時(shí)時(shí)以患者為中心，正確認(rèn)識(shí)輔助檢查在疾病診斷中的權(quán)重，重視化驗(yàn)單之外的信息，牢牢掌握臨床問診、體格檢查等基本功，對(duì)「不同尋?！沟膶?shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果要認(rèn)真思考和排查影響因素，及時(shí)更新相關(guān)知識(shí)。在醫(yī)療實(shí)踐中遵循這些要素，才能提高正確診斷甲狀腺疾病的能力，減少可避免的誤診，同時(shí)也是良好職業(yè)精神的體現(xiàn)。