從遺傳生物學(xué)進(jìn)展認(rèn)識甲狀腺癌

2017-11-18 來源：中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專委會標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：甲狀腺乳頭狀癌占甲狀腺癌的85%，通過基因測序，認(rèn)為其是突變密度最低的癌的一種，包括MAPK（有絲分裂原激活蛋白激酶）通路的多種突變，其中有BRAFV600E（占60%），RAS（占15%）等，不同的基因突變甲狀腺乳頭狀癌組織類型，臨床特征不同。

　　日前，一篇由James等人發(fā)表在NEJM上的綜述為我們展現(xiàn)了從生物學(xué)、遺傳學(xué)角度對甲狀腺癌臨床要點及進(jìn)展的理解。

　　分化型甲狀腺癌

　　1.診斷

　　甲狀腺乳頭狀癌占甲狀腺癌的85%，通過基因測序，認(rèn)為其是突變密度最低的癌的一種，包括MAPK（有絲分裂原激活蛋白激酶）通路的多種突變，其中有BRAFV600E（占60%），RAS（占15%）等，不同的基因突變甲狀腺乳頭狀癌組織類型，臨床特征不同。

　　BRAF突變的經(jīng)典型或高細(xì)胞型的甲狀腺乳頭狀癌具有以下特點：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，術(shù)后復(fù)發(fā)高，放射碘治療差（BRAFV600E蛋白產(chǎn)物抑制聚碘）。RAS突變的濾泡變異型甲狀腺乳頭狀癌具有以下特點：血管侵犯較少轉(zhuǎn)移到區(qū)域淋巴結(jié)、碘敏感。

　　暴露于電離輻射是PTC的一個危險因素，因為輻射可能導(dǎo)致較高頻率的基因融合。

　　細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)可以確定結(jié)節(jié)的良惡性，但是仍有20%-30%的不能確定，兩種分子檢查手段可以用來鑒別診斷，Afirma基因表達(dá)檢測有較高的陰性預(yù)測值，癌基因和腫瘤抑制基因測序分別有較高的陽性、陰性預(yù)測值。這兩種手段仍需臨床評估。

　　2.術(shù)后評估

　　美國抗癌聯(lián)合會關(guān)于分期納入的因素有：年齡，腫瘤大小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這只對死亡風(fēng)險有預(yù)測作用。但不能預(yù)測復(fù)發(fā)情況，最近新提出的一個指導(dǎo)意見更全面的反應(yīng)了復(fù)發(fā)情況，其中，分子標(biāo)志物顯示出了重要性：單獨的BRAFV600E沒有預(yù)測作用，但如果同時合并有TRET（端粒酶基因）啟動子突變，提示患者預(yù)后不良。

　　3.放射碘治療

　　BRAF突變和FDG-PET陽性患者放射碘治療反應(yīng)效果差。通過對患者使用RAF或者M(jìn)APK激酶（MEK）抑制劑可以一定程度上恢復(fù)對碘治療的反應(yīng)。

　　4.抑制治療

　　BRAF突變的PTC患者表達(dá)低水平的促甲狀腺激素受體，所以尚不清楚抑制治療是否有利于這類患者。

　　5.系統(tǒng)化治療

　　對于存在有進(jìn)展、出現(xiàn)相應(yīng)癥狀、威脅重要結(jié)構(gòu)、局部治療無效的甲狀腺癌轉(zhuǎn)移患者，可以采取系統(tǒng)治療。

　　從生物學(xué)角度來講，分化型甲狀腺癌為我們提供了兩種全身治療策略：破壞腫瘤脈管系統(tǒng)和阻斷主要致癌突變的作用。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的激酶抑制劑、RAF激酶抑制劑威羅菲尼都在研究中顯示出了一定作用。

　　低分化和未分化甲狀腺癌

　　低分化癌占6%，平均存活期3.2年，放射碘治療無效。未分化癌占1%，平均存活期6個月，放射碘治療無效，傳統(tǒng)的化療、放療療效甚微。

　　其最大特性是基因突變的復(fù)雜性，這種復(fù)雜性可能也是其惡性程度較高的原因。所以對于這些患者，除手術(shù)外，應(yīng)該接受紫杉烷類，或與卡鉑組合或多柔比星聯(lián)合的化療。

　　髓樣甲狀腺癌

　　占3%～5%，其中75%為散發(fā)性，其余為多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合癥（MEN）2型的表現(xiàn)之一。編碼酪氨酸激酶受體的RET基因突變是髓樣癌中最主要的突變。MEN2型患者是否有其他內(nèi)分泌腫瘤或相關(guān)異常決定于特定的RET突變，且RET突變與髓樣癌的侵襲性相關(guān)。

　　手術(shù)是甲狀腺髓樣癌的主要治療，根據(jù)患者年齡，體格檢查、頸部影像、血中降鈣素水平等對疾病水平的判斷選擇手術(shù)方式。在患有MEN2型的家族中，建議遺傳有RET突變的患兒接受預(yù)防性甲狀腺切除術(shù)。發(fā)病的年齡與特定的RET突變、家族相關(guān)。降鈣素水平是決定有RET患者接受手術(shù)時機(jī)的可靠指征。

　　進(jìn)展期和有癥狀患者接受系統(tǒng)治療很重要。FDA批準(zhǔn)了兩種多激酶抑制劑凡德他尼和卡博替尼，在3期臨床試驗中與安慰劑相比顯示可延長無進(jìn)展生存期。但這兩種藥的作用機(jī)制不祥，由于對RET缺乏特異性導(dǎo)致其治療窗較窄，高劑量時對其它激酶的抑制可導(dǎo)致毒副作用。

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