不容忽視的妊娠期甲狀腺功能篩查

　　甲狀腺疾病是臨床常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，育齡期女性尤為高發(fā)。在妊娠期，出于對(duì)代謝增加的適應(yīng)，母體對(duì)甲狀腺激素分泌有更多的要求，而妊娠本身導(dǎo)致的生殖激素水平的變化同樣可能導(dǎo)致甲狀腺功能的異常。

　　有研究指出，妊娠期甲狀腺功能障礙已成為妊娠期女性第二常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，僅次于妊娠期糖尿病[1]。

　　妊娠期關(guān)注甲狀腺功能的重要性

　　臨床和亞臨床甲狀腺功能異常均是妊娠高危因素，可能導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊高癥等嚴(yán)重并發(fā)癥。母體的甲狀腺功能還與胎兒腦神經(jīng)和免疫系統(tǒng)的發(fā)育密切相關(guān)，妊娠期甲狀腺功能不全可引起胎兒的神經(jīng)智力損害[2]。

　　在孕早期，甲狀腺激素全部由母體提供，母體甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）能夠通過(guò)胎盤(pán)到達(dá)胎兒體內(nèi)；到了孕中期，胎兒甲狀腺逐漸發(fā)育成熟，但大部分甲狀腺激素仍由母體提供，而孕晚期甲狀腺激素則主要靠胎兒自身合成，母體提供僅占 10%。

　　早在40余年前，Man和Jones就曾提出母體甲減不予治療將導(dǎo)致后代智力減低，但該結(jié)果并未得到重視。直到1999年，Haddow等[3]在NEJM發(fā)表的論文指出，對(duì)于未經(jīng)左旋甲狀腺素（L-T4）治療的甲減或輕度甲減妊娠婦女，其后代智商分值相比正常對(duì)照組平均降低7分。此后，妊娠期甲減或亞臨床甲減越來(lái)越受到重視。

　　除此以外，妊娠期甲狀腺功能異常還將影響后代的甲狀腺功能。2013年，芬蘭的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[4]表明，與甲狀腺功能正常母親所生的男孩相比，甲減母親所生的男孩的促甲狀腺激素（TSH）水平較高；甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPO-Ab）陽(yáng)性母親所生的女孩，其TPO-Ab的陽(yáng)性率也顯著高于TPO-Ab陰性母親所生的女孩。

　　妊娠期甲狀腺功能的普遍篩查

　　目前，除亞臨床甲亢外的母體甲狀腺功能異常均被發(fā)現(xiàn)可引起產(chǎn)科并發(fā)癥和（或）胎兒的腦發(fā)育或智力障礙，故應(yīng)重視對(duì)妊娠期甲狀腺功能異常的篩查，并及時(shí)干預(yù)。

　　2007年，美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)推薦對(duì)具有高危因素的妊娠婦女實(shí)施甲狀腺功能篩查的目標(biāo)病例篩查（case-finding）策略，這些高危因素包括：甲狀腺疾病個(gè)人史、甲狀腺疾病家族史、甲狀腺腫、甲狀腺抗體陽(yáng)性等。但這一策略正受到越來(lái)越多學(xué)者的質(zhì)疑，因?yàn)椴捎胏ase-finding策略進(jìn)行妊娠期甲狀腺功能篩查后仍會(huì)出現(xiàn)大量漏診[2]。

　　最近發(fā)表于Clin Endocrinol的一項(xiàng)橫斷面研究結(jié)果顯示，即便在碘充足地區(qū)，妊娠早期（平均孕8周）甲狀腺功能異常的發(fā)生率也高達(dá)16.6%，其中，甲亢、亞臨床甲亢的發(fā)生率分別為0.9%和0.8%，而甲減、亞臨床甲減以及低甲狀腺素血癥的總體發(fā)生率接近15%[1]。基于此結(jié)果，作者建議對(duì)所有妊娠婦女進(jìn)行甲狀腺功能的普遍篩查。

　　篩查的時(shí)機(jī)及參考標(biāo)準(zhǔn)

　　有學(xué)者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)推斷，妊娠12周以前是治療妊娠亞臨床甲減的時(shí)機(jī)，2012年國(guó)內(nèi)的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》建議篩查的時(shí)機(jī)選擇在妊娠8周以前，篩查指標(biāo)選擇TSH、FT4和TPO-Ab。

　　妊娠期母體的生理變化將對(duì)甲狀腺功能產(chǎn)生影響，由此勢(shì)必帶來(lái)血清甲狀腺指標(biāo)參考值的變化，因而需要采用基于孕周建立的妊娠期特異甲狀腺指標(biāo)參考值。一些證據(jù)表明，相比于多數(shù)實(shí)驗(yàn)室采用的參考標(biāo)準(zhǔn)，孕期TSH參考值的高限應(yīng)做相應(yīng)降低，美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)指南推薦的參考值為0.1~2.5 mIU/L（孕早期），0.2~3 .0mIU/L（孕中期）及0.3~3.0 mIU/L（孕晚期）。

　　2012年我國(guó)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》推薦了國(guó)內(nèi)3個(gè)單位建立的4組妊娠婦女血清TSH參考范圍，但TSH測(cè)定值受檢測(cè)試劑、所在地區(qū)碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等因素的影響，故建議各個(gè)地區(qū)在條件允許的情況下分別建立自己的妊娠婦女TSH參考值[2]。

　　亞臨床甲狀腺疾病的新挑戰(zhàn)

　　2013 年和 2015 年，歐洲甲狀腺學(xué)會(huì)(European Thyroid Association，ETA)先后在歐洲甲狀腺雜志上發(fā)表了亞臨床甲狀腺功能減退（亞臨床甲減）和亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)（亞臨床甲亢）的管理指南。這是首個(gè)針對(duì)亞臨床甲狀腺疾病的專(zhuān)業(yè)性指南。

　　與亞臨床甲亢管理指南公布的同期，雜志主編Wiersinga 教授發(fā)表了題為「亞臨床甲亢與亞臨床甲減的指南：我們是否取得新進(jìn)展」的述評(píng)。本文在此述評(píng)的基礎(chǔ)上，就當(dāng)前對(duì)亞臨床甲狀腺疾病領(lǐng)域的認(rèn)識(shí)進(jìn)行闡述和討論。

　　指南對(duì)亞臨床甲狀腺疾病管理的推薦

　　過(guò)去十多年來(lái)，研究已證實(shí)亞臨床甲狀腺疾病對(duì)機(jī)體健康的危害，但糾正甲狀腺功能(甲功)至正常范圍是否可以逆轉(zhuǎn)這些危害，尚缺少證據(jù)。

　　目前，沒(méi)有長(zhǎng)期隨機(jī)臨床研究證明，積極干預(yù)亞臨床甲狀腺疾病利大于弊。 雖然如此，指南仍能夠?yàn)槲覀兲幚韥喤R床甲狀腺疾病提供指導(dǎo)。

　　1. 亞臨床甲減：持續(xù)性亞臨床甲減(指至少相隔3個(gè)月的2次檢查均提示亞臨床甲減)，根據(jù)年齡、促甲狀腺素(TSH)值、有無(wú)癥狀等決定是否治療。幾大學(xué)會(huì)均以TSH10mU/L為切點(diǎn)決定是否進(jìn)行干預(yù)[1-3]。

　　TSH>10mU/L，發(fā)生心衰和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)予左旋甲狀腺素(L-T4)治療。TSH在正常上限到10mU/L之間，伴有甲減癥狀、甲狀腺腫、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)陽(yáng)性、脂質(zhì)代謝異常、糖尿病、冠心病或其危險(xiǎn)因素時(shí)，給予L-T4治療。TSH<10mU/L不伴有以上表現(xiàn)，隨訪觀察，前2年每6 個(gè)月復(fù)查甲功，隨后每年復(fù)查1 次。 ETA 將70歲作為年齡分界值，70歲以上人群，亞甲減多采取「觀望政策」，僅在TSH≥10mU/L且伴有顯著甲減癥狀或心血管風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，考慮L-T4治療[1]。

　　對(duì)孕期患者，建議各醫(yī)院建立自己的孕期甲功特異性參考范圍，無(wú)法建立的則采用孕早、中、晚期正常TSH上限分別為 2.5、3.0、3.5mU/L的標(biāo)準(zhǔn)[2,4-5]。 所有孕前或孕期發(fā)現(xiàn)的亞臨床甲減均需L-T4治療，目標(biāo)是使TSH達(dá)到孕期特異性參考范圍。孕早期每4~6周復(fù)查T(mén)SH,孕中、晚期各查1次。孕期診斷的亞臨床甲減，診斷時(shí)TSH<5mU/L,且TPOAb陰性者產(chǎn)后停止L-T4治療，6周后復(fù)查甲功。

　　兒童亞臨床甲減亦需結(jié)合TSH值、年齡、疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)來(lái)評(píng)估是否啟用L-T4治療。TSH在5~10mU/L間，不推薦治療；TSH>10mU/L,有甲減癥狀體征，甲狀腺腫或者自身免疫性疾病(TPOAb陽(yáng)性或1型糖尿病等)，總膽固醇水平升高，有放射線暴露史予L-T4治療。

　　ETA強(qiáng)調(diào)，1個(gè)月以上的嬰兒，TSH仍未恢復(fù)正常，予L-T4治療直至3歲，此時(shí)大腦發(fā)育不再依賴(lài)甲狀腺激素，可進(jìn)行試驗(yàn)性停藥。 如果TSH持續(xù)升高，行甲狀腺影像學(xué)檢查和基因檢測(cè)明確是否有甲狀腺結(jié)構(gòu)異常或甲狀腺激素合成相關(guān)基因突變[4]。

　　亞臨床甲亢

　　亞臨床甲亢的處理也需結(jié)合TSH值、年齡及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)來(lái)評(píng)估。ETA將亞臨床甲亢分為2級(jí)：1級(jí)，TSH0.1~0.39mIU/L；2級(jí)，TSH<0.1mIU/L[6]。

　　一般認(rèn)為，65歲以上的亞臨床甲亢，進(jìn)展為臨床甲亢、總體死亡率、冠心病死亡率、房顫、髖部骨折和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，推薦治療。65歲以下的2級(jí)亞臨床甲亢，如伴有甲狀腺激素過(guò)多癥狀、心血管危險(xiǎn)因素或合并癥，建議治療，尤其對(duì)TSH受體抗體持續(xù)陽(yáng)性或者甲狀腺攝碘率增加者。65歲以下無(wú)癥狀的1級(jí)亞臨床甲亢，進(jìn)展為臨床甲亢的風(fēng)險(xiǎn)小，有自我恢復(fù)的可能，不建議治療。

　　傳統(tǒng)概念的局限之處

　　1. 亞臨床甲狀腺疾病定義僅依據(jù)甲狀腺激素水平：當(dāng)前，亞臨床甲亢/甲減的定義僅僅依據(jù)甲狀腺激素和TSH的測(cè)定水平，而并沒(méi)有規(guī)定這種激素譜異常必須與甲狀腺疾病相關(guān)。盡管絕大多數(shù)甲功的異常源自甲狀腺疾病本身，但一些與甲狀腺病變無(wú)關(guān)的狀態(tài)，如影響TSH檢測(cè)的異嗜性抗體的存在、糖皮質(zhì)激素過(guò)多或缺乏、非甲狀腺性病態(tài)綜合征、肥胖等，同樣會(huì)引起甲狀腺激素譜的異常。

　　肥胖者TSH輕度升高，減重后TSH 降至正常，這種情況并不需要L-T4治療。 因?yàn)榉羌谞钕僮陨聿∽円鸬腡SH異常，患者往往不能從糾正甲狀腺功能的治療中獲益。故而，對(duì)亞臨床甲亢，如果沒(méi)有明確證據(jù)證實(shí)是甲狀腺自身病變所致，應(yīng)避免使用放射性碘或抗甲狀腺藥物治療；對(duì)于亞臨床甲減，在明確為甲狀腺自身病變之前，不需采用L-T4治療。

　　Wiersinga建議將甲狀腺自身病變納入診斷標(biāo)準(zhǔn)：即 TSH 異常，F(xiàn)T3和FT4正常。同時(shí)伴有甲狀腺自身病變[7]，這對(duì)我們決策治療具有指導(dǎo)意義。事實(shí)上，我們?cè)谂R床診斷亞臨床甲狀腺疾病時(shí)，往往已經(jīng)根據(jù)病史及相關(guān)輔助檢查排除了干擾TSH結(jié)果的因素，預(yù)判病變屬于甲狀腺本身。例如，在首次發(fā)現(xiàn)TSH升高時(shí)，我們會(huì)檢查患者血漿皮質(zhì)醇水平，排除腎上腺功能不全導(dǎo)致的TSH水平升高。

　　2. TSH參考范圍的局限性：應(yīng)用參考值范圍判斷已知TSH值是否異常并非簡(jiǎn)單。美國(guó)基于人群的NHANES調(diào)查堪稱(chēng)是確立TSH可信參考范圍的標(biāo)志。

　　在他們的「參照人群」中，中位TSH 值為 1.39 mU/L，參考區(qū)間為 0.45 ~4.12 mU/L (P2.5~P97.5)。年齡相關(guān)的變化顯著存在：20~29、60~69、 70~79、80 歲及以上人群的 TSH 中位數(shù)及參考范圍分別為 1.26(0.40~3.56)、1.67(0.49~4.33)、1.76(0.45~5.90)、 1.90(0.33~7.50)mU/L[8]。

　　TSH值隨著年齡增大而升高，如果不確立年齡特異的正常參考范圍，必然導(dǎo)致亞臨床甲減被過(guò)度診斷。對(duì)此，指南并沒(méi)有提出年齡特異性TSH參考值范圍，但對(duì)70歲以上人群亞臨床甲減的治療采取了極其保守的態(tài)度。

　　相反，孕期特異性TSH參考范圍被廣泛認(rèn)可。這是因?yàn)槎鄶?shù)實(shí)驗(yàn)室不能建立自己地區(qū)的孕期特異性參考范圍。因此，指南建議采用「國(guó)際孕期特異性參考范圍」。

　　國(guó)內(nèi)外幾篇發(fā)表的建立了地區(qū)孕期特異性TSH范圍的文章，幾乎無(wú)一例外的發(fā)現(xiàn)，TSH正常上限比國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)高很多[9-11]。 與地區(qū)孕期特異性 TSH參考范圍相比，采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)會(huì)導(dǎo)致孕期亞臨床甲減的患病率顯著升高。單忠艷等研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)為早期妊娠婦女按照妊娠4~6周和7~12周建立2種不同的參考范圍，非妊娠婦女的參考范圍可以用于評(píng)估妊娠4~6周婦女的甲狀腺功能。

　　3.正常參考范圍內(nèi)的TSH仍與不良健康預(yù)后相關(guān)：在正常參考范圍內(nèi)，甲狀腺功能異常與不良健康預(yù)后之間亦有關(guān)聯(lián)。

　　例如，在血清FT4 10~22pmol/L的參考范圍內(nèi)，F(xiàn)T4值越高，房顫的患病率越高[12];在血清TSH0.5~5.0mU/L的參考范圍內(nèi)，TSH值越低，健康絕經(jīng)后女性發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)越大[13]。 在正常參考范圍內(nèi)，高TSH者與低TSH者相比，發(fā)生心血管不良事件、代謝事件、骨事件的風(fēng)險(xiǎn)具有顯著差異(比值比分別為1.21,95% CI 1.15~1.27；1.37,95% CI 1.27~1.48； 0.55,95% CI 0.41~0.72）[14]。

　　美國(guó)一項(xiàng)對(duì)≥65歲社區(qū)人群的研究發(fā)現(xiàn)，在正常甲功范圍內(nèi)(TSH0.45~4.5mU/L)，高TSH、 低FT4者多個(gè)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)降低(包括死亡率）[15]。提示老年人對(duì)低水平的甲狀腺激素比較耐受，這與指南推薦的對(duì)老年亞臨床甲減患者慎重干預(yù)的觀點(diǎn)一致。這些數(shù)據(jù)亦支持應(yīng)將老年人TSH正常參考范圍的上限值再上移。

　　甲狀腺功能在參考范圍內(nèi)的連續(xù)性效應(yīng)表明，它可能更適合作為疾病的「危險(xiǎn)因素」, 如心血管疾病的危險(xiǎn)因素血壓、膽固醇一樣，而非特定的正常或異常值。

　　亞臨床甲狀腺疾病的新觀點(diǎn)

　　1.「亞臨床」命名或不當(dāng)，建議采用分級(jí)系統(tǒng)命名：亞臨床提示患者沒(méi)有甲狀腺激素過(guò)多或缺乏的臨床表現(xiàn)，但事實(shí)上，患者是有可能出現(xiàn)癥狀和體征的，如甲亢常見(jiàn)的房顫，在亞臨床甲亢中并不少見(jiàn)。同樣，亞臨床甲減患者的甲減量表評(píng)分要高于正常人群。 因此，Wiersinga[7]認(rèn)為，「亞臨床」一詞并不恰 當(dāng)，應(yīng)該以分級(jí)系統(tǒng)取代之。

　　Evered等[16]曾在40年前提出根據(jù)甲功水平分級(jí)診斷甲減的概念，即I級(jí)(亞臨床)，II級(jí)(輕 度)，III級(jí)(顯性)，詳見(jiàn)表1，雖然這一概念沒(méi)有被廣泛采納，但它并非沒(méi)有可取之處。 Wiersinga提出，將甲減 I級(jí)再分為IA (4.0<TSH<10mU/L)和IB級(jí)(TSH≥10mU/L)，甲亢類(lèi)似，分為IA(0.1<TSH<0.4mU/L)和IB級(jí)(TSH≤0.1mU/L，表 1)。 值得一提的是，當(dāng)前，亞臨床甲亢指南已經(jīng)采用了分級(jí)概念，盡管與Wiersinga提出的略有不同。

　　甲亢/甲減的分級(jí)系統(tǒng)精確地確立了疾病的嚴(yán)重程度，與疾病發(fā)展的自然病程一致(由IA發(fā)病，最終進(jìn)展為III級(jí))。 在干預(yù)過(guò)程中逐級(jí)恢復(fù)，甲亢者FT4最先恢復(fù)正常,其次是FT3， 最后是TSH；對(duì)甲減而言，T3先正常，其次FT4，最后是TSH。新理念的提出必然伴隨著不同的意見(jiàn)，分級(jí)系統(tǒng)是否有足夠的優(yōu)勢(shì)而值得推廣應(yīng)用，需要我們?cè)谂R床實(shí)踐中加以檢驗(yàn)。

　　2. 根據(jù)個(gè)體TSH和合并癥的危險(xiǎn)分層評(píng)估：指南推薦中，TSH值被當(dāng)成一種特定疾病的另一種危險(xiǎn)因素，治療與否取決于患者的年齡和其他危險(xiǎn)因素。這正如在臨床上，對(duì)存在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的健康人群，決策何時(shí)啟用降壓藥或他汀類(lèi)藥物一樣。

　　高血壓和高膽固醇都會(huì)引起不良健康事件，但決定是否治療卻同時(shí)依賴(lài)于其他一些危險(xiǎn)因素，如年齡、性別、 吸煙與否、是否有糖尿病等。為解決這一問(wèn)題，有學(xué)者制作了評(píng)估圖表，通過(guò)這個(gè)圖表，何時(shí)需要治療一目了然：當(dāng)未來(lái)10 年發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)大于20%時(shí)，即啟動(dòng)治療。因此，TSH值與不良事件間的關(guān)系，是否也可以建立類(lèi)似的圖表，以 TSH值和其他危險(xiǎn)因子來(lái)權(quán)衡是否需要干預(yù)。

　　綜上，亞臨床甲狀腺疾病的研究在過(guò)去10年取得了巨大進(jìn)展。 使用甲狀腺激素的患者人數(shù)巨大(占2.5%人口)，并且在過(guò)去十年明顯增加，2006~2010年間，L-T4的處方量在荷蘭增加33%，英國(guó)增加37%，美國(guó)增加42%。 主要原因是對(duì)亞臨床甲減的干預(yù)：2001~2009年間，起始L-T4治療的中位TSH從8.7降至7.9mU/L[7]。然而，預(yù)防性干預(yù)是否利大于弊還有待于大樣本、長(zhǎng)期隨訪的隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)。

　　近期，歐洲委員會(huì)確立資助TRUST研究，這是一項(xiàng)多中心雙盲安慰劑對(duì)照的隨機(jī)研究，受試對(duì)象為3000名年齡≥65歲的持續(xù)性亞臨床甲減患者(NCT01660126)。 但我們?nèi)匀鄙偃绾翁幚砟贻p亞臨床甲減患者的指導(dǎo)證據(jù)。遺憾的是，除了中國(guó)醫(yī)科大學(xué)組織的妊娠期亞臨床甲減相關(guān)研究，國(guó)內(nèi)針對(duì)「亞臨床甲狀腺疾病是否需要干預(yù)」這一問(wèn)題能夠提供的循證證據(jù)尚為欠缺。

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