妊娠期甲亢 藥物治療是首選

　　甲狀腺新聞

　　第十四次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議（CSE）上，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科的連小蘭主任做了題為《妊娠婦女甲亢的治療》的報(bào)告。

　　絕對(duì)禁用131I

　　妊娠期甲亢的原因是多種多樣的，最常見(jiàn)的還是Graves病，占85%以上。妊娠期甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：孕早期血清TSH<0.1mIU/L,則提示甲亢的可能，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步測(cè)定FT4、TT3和TRAb、TPOAb。這期間是禁用131I等核素顯像檢查，這一點(diǎn)需要廣大醫(yī)生牢記。

　　妊娠期治療的必要性

　　首先妊娠期 Graves 病治療有其必要性，雖然這是一個(gè)顯而易見(jiàn)的問(wèn)題，但是臨床上?？吹讲∪艘驌?dān)心藥物對(duì)胎兒產(chǎn)生影響而不愿意接受治療的情況。

　　妊娠期甲狀腺功能狀態(tài)和妊娠結(jié)局直接相關(guān)，妊娠期甲亢不控制或控制不良可造成多種危害：流產(chǎn)、妊娠高血壓、早產(chǎn)、低體重兒、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、死產(chǎn)、甲狀腺危象、充血性心衰等。

　　治療方法的選擇

　　在甲亢治療上無(wú)論病人是孕婦或是兒童，醫(yī)生對(duì)治療方法的選擇上有一定難度，而妊娠期甲亢治療方法的選擇則相對(duì)簡(jiǎn)單。

　　三大治療方法：藥物、手術(shù)、131I治療中，131I治療是絕對(duì)禁忌的。手術(shù)治療是作為次要的選擇，原則上妊娠期間不采取手術(shù)法治療甲亢，若特別的情況如病人對(duì)藥物不耐受或其他嚴(yán)重問(wèn)題時(shí)必須快速解決甲亢?jiǎn)栴}時(shí)才采取手術(shù)治療。

　　所以三種治療方法選擇上只有藥物治療適宜。而藥物治療同樣需要選擇，甲亢的藥物常用為甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶，以及鋰劑等其他類藥物。

　　其他注意事項(xiàng)

　　哺乳期婦女甲亢的治療也需要注意。對(duì)于哺乳期婦女治療時(shí)需要停止對(duì)孩子的哺乳再進(jìn)行治療。

　　備孕期間甲亢復(fù)發(fā) 應(yīng)該如何治療

　　患者女，24 歲，甲亢史 2 年，在當(dāng)?shù)乜诜讕€咪唑，病情不穩(wěn)定。來(lái)我院查 FT3、FT4 升高，TSH 降低，TGAb、TMAb 升高，TRAb 陰性。甲狀腺Ⅱ°腫大。正規(guī)服藥 2.5 年，病情穩(wěn)定，F(xiàn)T3、FT4、TSH 正常，但停藥即復(fù)發(fā)。再次治療口服甲巰咪唑，皮膚起疹，換丙基硫氧嘧啶，轉(zhuǎn)氨酶升高＞100u/L，患者不同意碘 131 治療，計(jì)劃妊娠，請(qǐng)教專家：該患者怎樣調(diào)整治療方案？TRAb 陰性不是不易復(fù)發(fā)嗎？

　　這個(gè)案例有以下特點(diǎn)：

　　(1) 病人女性、年輕、典型甲亢，口服抗甲狀腺藥物療效不穩(wěn)定。

　　(2) 血清 TMAb 異常升高。檢查報(bào)告采用 TMAb，說(shuō)明該醫(yī)院仍采用較傳統(tǒng)的放免檢測(cè)方法?，F(xiàn)在多數(shù)三甲醫(yī)院已采用抗甲狀腺過(guò)氧化物酶 (TPOAb) 來(lái)代替 TMAb。

　　(3) 這個(gè)病人的促甲狀腺素受體抗體 TRAb 是陰性。我懷疑這個(gè)結(jié)果可能為假陰性。我們?cè)鲞^(guò)研究，TRAb 陽(yáng)性率與檢測(cè)方法有關(guān)：傳統(tǒng)檢測(cè)方法 TRAb 陽(yáng)性率低，新的檢測(cè)技術(shù) (第三代) 陽(yáng)性率非常高。根據(jù)病史特點(diǎn)，我傾向于診斷這個(gè)病人患有 Graves 病，她的血清 TRAb 可能實(shí)際陽(yáng)性或至少以前有一段時(shí)間為陽(yáng)性 (建議到具備第三代 TRAb 檢測(cè)技術(shù)的醫(yī)院查驗(yàn)一下)。主診醫(yī)生的甲狀腺觸診對(duì)診斷和預(yù)判治療效果也有幫助：針對(duì)這個(gè)女病人，甲狀腺Ⅱ°腫大，如觸診提示甲狀腺質(zhì)地偏硬，呈橡皮樣改變，Graves 病可能性大。我個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)是：對(duì)于甲狀腺腫大已經(jīng)很明顯，質(zhì)地比較硬，單純使用抗甲狀腺藥物治療可緩解病情，但不太容易獲得長(zhǎng)期性緩解 (或者叫臨床治愈)。

　　(4) 這個(gè)女孩屬于甲亢復(fù)發(fā)。在門診遇到這種情況，我一般會(huì)建議病人好好探討一下誘導(dǎo)甲亢復(fù)發(fā)的因素：如家庭性因素、食品因素、學(xué)習(xí)和工作環(huán)境壓力因素以及對(duì)藥物依從性、TRAb 變化等情況。如果病人的藥物依從性有問(wèn)題，或者導(dǎo)致復(fù)發(fā)的其他因素能控制，對(duì)這樣的年輕女孩 (甲狀腺Ⅱ°腫)，盡量選擇抗甲狀腺藥物再次治療一段時(shí)間。在我門診遇到的甲亢復(fù)發(fā)病人中，大多數(shù)伴有血清 TRAb 再次升高。

　　(5) 這個(gè)病人藥物治療過(guò)程有其特殊性。她的甲亢復(fù)發(fā)以后，再次口服甲巰咪唑治療，皮膚起疹，屬于藥物副反應(yīng)。隨后，予更換丙基硫氧嘧啶 (PTU)。再次用甲巰咪唑后起皮疹 (原來(lái)沒(méi)有)，在臨床并不多見(jiàn)。可能與患者體質(zhì)變化有關(guān) (目前的自身免疫研究還沒(méi)有搞清楚)，也可能與藥物批次質(zhì)量有關(guān) (我以前遇到過(guò)國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑藥物的質(zhì)量問(wèn)題)。甲巰咪唑出現(xiàn)副反應(yīng)后，更換 PTU 是不錯(cuò)的選擇。尤其針對(duì)這個(gè)女孩，有計(jì)劃妊娠，使用 PTU 更為恰當(dāng)。根據(jù)相關(guān)的診療指南：在早期妊娠時(shí)，選擇 PTU 可以控制孕婦甲亢，同時(shí)對(duì)胎兒影響要小一些。(但這方面，我個(gè)人沒(méi)有很多實(shí)際的臨床經(jīng)驗(yàn))。

　　(6) 遺憾的是，這個(gè)女病人使用 PTU 以后出現(xiàn)了肝功能損害，這是 PTU 最常見(jiàn)和嚴(yán)重的副作用。那么以后這個(gè)病人就再也不能用 PTU 了。

　　(7) 這個(gè)病人不同意采用放射性碘 131 治療。推測(cè)這個(gè)病人 (或/和家屬) 是擔(dān)心射線治療影響生育質(zhì)量，并可能導(dǎo)致永久性甲低。

　　我的診療建議：(1) 可以先做個(gè)吸碘率檢測(cè)。吸碘率所需要的碘 131 攝入量非常微少，絕對(duì)安全。這個(gè)檢查有助于鑒別診斷，如果吸碘率低 (且這個(gè)病人的 TRAb 為陰性)，宜采用各種輔助措施緩解病情，定期檢查，病情緩解后再計(jì)劃妊娠。(2) 到三甲醫(yī)院動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清 TRAb。如果擔(dān)心妊娠和胎兒?jiǎn)栴}，TRAb 過(guò)高是個(gè)潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素。TRAb 可通過(guò)胎盤對(duì)胎兒造成影響，當(dāng)然相關(guān)研究提示不良事件的概率大約只有 3%(可能會(huì)造成流產(chǎn)，或胎兒發(fā)育，或新生兒甲狀腺問(wèn)題等)，總體風(fēng)險(xiǎn)不高。也有個(gè)例提示：妊娠后，孕婦 TRAb 反而逐漸下降。當(dāng)然，相關(guān)診療指南還沒(méi)有把血清 TRAb 陽(yáng)性作為妊娠的高風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，此僅為個(gè)人意見(jiàn)。(3) 如果檢查結(jié)果顯示這個(gè)女病人的吸碘率很高，血清 TRAb 也很高 (第三代)，甲狀腺質(zhì)地也不好，輔助性措施也不能明顯緩解病情，那么只有一個(gè)可選擇的治療方法：外科手術(shù)治療。

　　提問(wèn)：碘 - 131 治療后多長(zhǎng)時(shí)間可計(jì)劃妊娠？

　　根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)診療指南：通常碘 131 治療后至少半年才考慮妊娠計(jì)劃。

　　Graves 甲亢經(jīng)過(guò)碘 131 治療后，含有射線的碘 131 在身體存留時(shí)間一般至少要 1 個(gè)月，有些病人 (碘 131 攝取劑量較大，或碘 131 在甲狀腺內(nèi)滯留的時(shí)間長(zhǎng)) 甚至長(zhǎng)達(dá) 2～3 個(gè)月。當(dāng)然一個(gè)月以后，病人體內(nèi)殘留射線量很有限。

　　等病人體內(nèi)完全沒(méi)有射線，身體一般情況恢復(fù)良好，甲狀腺功能指標(biāo)調(diào)整到正常水平，前后過(guò)程通常要半年時(shí)間。此時(shí)宜考慮計(jì)劃妊娠。另外，碘 131 治療后的幾個(gè)現(xiàn)象要注意：

　　(1) 碘 131 治療后容易早發(fā)甲低 (甲狀腺功能減低)。甲低也會(huì)誘發(fā)月經(jīng)紊亂。甲低和甲亢，女性不孕或流產(chǎn)的概率會(huì)提高。碘 131 治療甲亢劑量小，導(dǎo)致卵巢受到輻射損傷概率不會(huì)很大 (相關(guān)研究也不明確)。我個(gè)人的意見(jiàn)：通常卵巢并不攝取碘，碘 131 從尿路排泄。膀胱中的碘 131 射線或許對(duì)卵巢有短期的照射影響，但經(jīng)過(guò) 6～12 個(gè)月調(diào)整恢復(fù)，新生卵泡因?yàn)檩椛湟l(fā)異常的概率很低。這時(shí)對(duì)妊娠應(yīng)不會(huì)有影響。

　　(2) 針對(duì)甲低，需要采用甲狀腺制劑 (左旋甲狀腺素鈉片，LT4) 進(jìn)行替代治療，而且要經(jīng)常監(jiān)測(cè)，保證懷孕前后、妊娠期間以及產(chǎn)后全程的甲狀腺血液指標(biāo)在正常參考值范圍內(nèi)。孕期 LT4 用藥是安全的。LT4 的用藥量要根據(jù)孕期、孕婦體重以及甲狀腺血液指標(biāo)變化及時(shí)調(diào)整。

　　(3) 碘 131 治療后，盡管出現(xiàn)甲低，但是血清 TRAb 很可能是升高 (而且很高)。不過(guò)這個(gè)高值的 TRAb 與誘發(fā)甲亢的 TRAb(刺激性抗體 TSAb) 可能有區(qū)別，大多屬于抑制性或中和性的抗體。如果孕期監(jiān)測(cè)這個(gè)指標(biāo)，宜告知孕婦別擔(dān)心這個(gè)指標(biāo)。

　　患者女，50 歲，甲亢史 7 個(gè)月，目前口服丙基硫氧嘧啶 1 片，bid，優(yōu)甲樂(lè) 25ug，qd，化驗(yàn)甲功三項(xiàng)：FT4 10.1pmol/L(正常 12-22.00)，F(xiàn)T3 5.26 pmol/L(正常 2.7-6.8)，TSH 0.005uIu/ml(正常 0.27-4.20)，請(qǐng)教專家：該病人怎樣調(diào)藥，如何解釋化驗(yàn)單？

　　針對(duì)甲亢的這種組合治療方法其實(shí)已不太多見(jiàn)。日本醫(yī)療界叫「聯(lián)合療法」，國(guó)內(nèi)醫(yī)療界稱為「抑制加替代治療」。這個(gè)方法有其優(yōu)點(diǎn)，但我個(gè)人在臨床實(shí)踐中基本不用。

　　通常，甲亢治療期間，血清 TSH 指標(biāo)的恢復(fù)過(guò)程緩慢，不像 FT3、FT4 那么有較快的和直接的反應(yīng)。針對(duì)這個(gè)病人，F(xiàn)T3 正常，F(xiàn)T4 已降到正常參考值以下，但 TSH 仍很低?？赡芮闆r包括 (1)FT3 和 FT4 處于下降的前期，垂體 TSH 細(xì)胞受長(zhǎng)期抑制后反應(yīng)遲緩。預(yù)計(jì)再過(guò)一周，病人血清 TSH 就會(huì)上升。(2) 優(yōu)甲樂(lè) (LT-4) 對(duì) TSH 抑制作用也有貢獻(xiàn)?？赡艽贵w受 LT-4 抑制影響更為明顯 (優(yōu)甲樂(lè)和體內(nèi)自身 T4 有左旋結(jié)構(gòu)差異，這種差異對(duì)垂體影響差異通常不大)。

　　使用抗甲狀腺藥物 (尤其丙基硫氧嘧啶，PTU)，只要病人的 TSH 仍然低，就表明甲亢并沒(méi)有完全緩解，不宜馬上停藥。另外這個(gè)病人，F(xiàn)T4 稍低，又在服用 PTU，要排除肝功能有沒(méi)有問(wèn)題。

　　我的建議：先將這個(gè)病人的優(yōu)甲樂(lè)撤掉，PTU 暫不變。同時(shí)要注意監(jiān)測(cè)一下病人的血清肝功能，同時(shí)檢測(cè)三個(gè)甲狀腺自身免疫抗體。超聲檢查甲狀腺變化 (也順便做個(gè)肝臟超聲檢查)，再綜合考量調(diào)整抗甲狀腺藥量。

　　根據(jù)我的經(jīng)驗(yàn)，一般在 1 周以后，讓病人單純只吃一粒 PTU 即可 (當(dāng)然要綜合考慮病人的臨床癥狀體征變化和檢測(cè)檢查指標(biāo)變化)。

　　聯(lián)合藥物治療或許有點(diǎn)優(yōu)勢(shì)，但是相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)容易混淆，解釋清楚不容易。

　　提問(wèn)：目前碘 131 治療年齡放寬，兒童甲亢多大年齡可以行碘 131 治療？

　　對(duì)這個(gè)問(wèn)題目前尚有爭(zhēng)議。針對(duì)兒童、青少年甲亢，應(yīng)力求避免做碘 131 治療，原因包括：一是兒童對(duì)射線的敏感度高，碘 131 治療后更容易永久性甲低。或許可能導(dǎo)致甲狀腺癌發(fā)生，或者形成對(duì)血液系統(tǒng)或生殖系統(tǒng)的傷害，盡管這種可能性不大。二是要考慮孩子在碘 131 治療期的安全隔離問(wèn)題以及遠(yuǎn)期 (由于永久性甲低) 對(duì)長(zhǎng)期服用 LT4 的依從性問(wèn)題。

　　我個(gè)人對(duì)兒童、青少年甲亢的處理原則也是盡可能避免讓他們做碘 131 治療。只有以下情形考慮讓他們做碘 131 治療：(1) 抗甲狀腺藥物 (ATD) 藥物有很大的毒副反應(yīng)或 ATD 藥物治療已經(jīng)無(wú)效；同時(shí)也不可能選擇手術(shù)治療，存有手術(shù)禁忌征。(2) 患兒甲亢經(jīng)手術(shù)治療后復(fù)發(fā)；或手術(shù)后發(fā)現(xiàn)合并有分化型甲狀腺癌轉(zhuǎn)移；(3) 罕見(jiàn)的特殊情況。

　　如果只能選擇碘 131 治療，年齡大小也就不再是重要的參考因素。

　　針對(duì)患兒甲亢的碘 131 治療，還要考慮：其居住環(huán)境評(píng)估 (保障輻射隔離)、監(jiān)護(hù)人的認(rèn)知程度和監(jiān)護(hù)條件、暫停患兒去幼兒園或?qū)W校的時(shí)間 (避免與其他孩子以及孕婦的密切接觸) 以及患兒對(duì)長(zhǎng)期使用 LT4 替代治療依從性的預(yù)評(píng)估等。

　　患者女，32 歲，惡心、頻繁嘔吐，無(wú)腹瀉及心慌。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷急性胃炎，輸液治療 1 周無(wú)好轉(zhuǎn)來(lái)我院。查體：心率 146 次/分，心律齊，甲狀腺Ⅰ°腫大，無(wú)手抖。甲功五項(xiàng)：TGAb↑、TMAb↑、FT4 ＞100pmol/L，F(xiàn)T3 43.2pmol/L，TSH ＜0.005uIu/ml。病人自幼不能服藥，服藥即吐，碘 131 不能做。該病人有可能發(fā)生甲狀腺危象。請(qǐng)教專家：該如何處理？病人心率 146 次/分，為什么無(wú)心慌？頻繁嘔吐無(wú)腹瀉？

　　這是個(gè)疑難病例。根據(jù)上述簡(jiǎn)單的病情介紹，目前只能大致推測(cè)：病人患某種特殊疾病。通常甲亢可引發(fā)惡心、腹瀉。但像這樣的惡心、頻繁嘔吐但沒(méi)有腹瀉，往往不是單純由甲亢引發(fā)的。

　　針對(duì)這種情況，建議進(jìn)行仔細(xì)檢查，必要時(shí)進(jìn)行全身系統(tǒng)性檢查評(píng)估，包括嘔吐物的培養(yǎng)、神經(jīng)系統(tǒng)檢查和精神狀況的評(píng)估、婦科狀況評(píng)估，等。

　　我們?cè)?jīng)遇到過(guò)類似病人，甲亢只是繼發(fā)和伴隨情況，由于頻繁嘔吐導(dǎo)致內(nèi)分泌代謝失衡。甲狀腺功能異常指標(biāo)的出現(xiàn)只是伴隨現(xiàn)象或由于免疫檢測(cè)受到干擾導(dǎo)致的假象。

　　這個(gè)病人的另一個(gè)特點(diǎn)是心率 146 次/分 (我記得視屏交流時(shí)曾經(jīng)介紹這個(gè)病人沒(méi)有明顯的心慌感覺(jué))，如果的確如此，要考慮患者是否伴有植物神經(jīng)功能紊亂及復(fù)雜的癥候群，建議經(jīng)系統(tǒng)檢查后請(qǐng)大內(nèi)科的全面會(huì)診。

　　因?yàn)椴∪瞬荒芊?，現(xiàn)在的 ATD 藥物及碘 131 治療都不能進(jìn)行。只能進(jìn)行監(jiān)護(hù)，靜脈補(bǔ)充液體，靜脈給予輔助藥物，控制心率、控制嘔吐，調(diào)節(jié)精神狀態(tài)?；蛟S隨著癥狀的緩解和得到控制，異常的甲功指標(biāo)和關(guān)聯(lián)性指標(biāo)可能自行緩解。

　　單位健康查體，彩超發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的比例很高，女職工約 91.7%，男職工約 66.7%。請(qǐng)教專家：這么高的發(fā)病率，可能是什么原因？?jī)H靠甲功和彩超怎樣大體判斷良惡性及是否需要手術(shù)、細(xì)針穿刺？

　　由于目前超聲檢查的普及以及超聲檢查技術(shù)的提高，甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)現(xiàn)的比例迅速升高。你們單位職工的甲狀腺結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)的概率高達(dá) 90%，也真是太高了。

　　不過(guò)，告訴大家千萬(wàn)別擔(dān)心。好消息是：盡管甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生率很高，甲狀腺癌臨床患病率尤其致死率仍然保持在非常低的水平。當(dāng)然隱匿性分化型甲狀腺癌的發(fā)生率也可能也高，但大多數(shù)也沒(méi)有實(shí)質(zhì)性危害。

　　除超聲檢查發(fā)達(dá)外，有專家團(tuán)隊(duì)研究提示 (包括我個(gè)人意見(jiàn))，甲狀腺結(jié)節(jié)與分化性甲狀腺癌的上升和目前的飲食結(jié)構(gòu)、生活方式的迅速改變有關(guān)。例如加碘鹽 (尤其過(guò)量加碘) 的廣泛使用、飲食中含碘食品過(guò)多、環(huán)境中潛在的危害因素 (尤其人工射線的普遍存在)、年齡增長(zhǎng)、生活工作中的精神壓力等導(dǎo)致甲狀腺代謝紊亂，等等。不過(guò)，針對(duì)這些因素，目前的研究還沒(méi)有定論。

　　如果要仔細(xì)鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，建議 (1) 找到經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)生進(jìn)行檢查。(2) 做細(xì)針穿刺或組織活檢 (但目前該技術(shù)很難在各醫(yī)院推廣普及)。(3) 定期進(jìn)行甲狀腺血液指標(biāo)檢測(cè)，尤其必須做促甲狀腺素 (TSH) 檢測(cè)。另外有條件可以順便測(cè)量一下血清降鈣素 (CT)，甲狀腺球蛋白 (Tg) 和幾個(gè)甲狀腺自身抗體 (盡管相關(guān)指南并不推薦)。凡是 TSH 高的，一方面要進(jìn)行 LT4 替代治療 (1/5-1/4 病人的甲狀腺結(jié)節(jié)可能會(huì)縮小)，另一方面要加強(qiáng)隨訪觀察。

　　如果明確甲狀腺是惡性，超聲的評(píng)分在 4 級(jí) (尤其 4B 或者 4C) 以上，或發(fā)現(xiàn)頸部異常淋巴結(jié)，或者血液指標(biāo) (CT 或 Tg) 異常升高 (個(gè)人意見(jiàn))，或結(jié)節(jié)比較大 (>1 cm) 或短期內(nèi)明顯增大，一般建議手術(shù)治療。

　　如果甲狀腺結(jié)節(jié)微小的 (4-5 毫米以內(nèi))，沒(méi)有頸部淋巴異常表現(xiàn)和其他異常指標(biāo)，即便超聲提示有惡性可能，也不必急于馬上手術(shù)。這種情況可以觀察一段時(shí)間。當(dāng)然在這方面有很大的學(xué)術(shù)爭(zhēng)議，請(qǐng)大家閱讀即將出版的《分化型甲狀腺微小癌診療的專家共識(shí)》。

　　請(qǐng)告訴你們醫(yī)院職工，甲狀腺手術(shù)治療本身就有風(fēng)險(xiǎn)。雖然很少見(jiàn)，但手術(shù)治療后可出現(xiàn)聲音嘶啞，偶爾會(huì)出現(xiàn)終身甲旁減 (終身補(bǔ)鈣)，致命性手術(shù)罕見(jiàn)但也有 (我們醫(yī)院就曾經(jīng)有過(guò))。手術(shù)疤痕增生可能影響美觀也是要考慮的。另外，手術(shù)治療切除甲狀腺以后，可能需要采用 LT-4 進(jìn)行終身替代性治療 (或抑制性治療)。所以，如果要手術(shù)，一定要請(qǐng)甲狀腺外科專業(yè)性非常強(qiáng)的醫(yī)生做手術(shù)。

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