甲狀腺微小乳頭狀癌診治的若干熱點(diǎn)和探討

　　甲狀腺癌的發(fā)病在過去 15 年中呈迅猛攀升趨勢，已成為發(fā)病率增長最快的惡性實(shí)體腫瘤。此外，在過去 10 年（2004～2014），甲狀腺疾病領(lǐng)域中甲狀腺癌的文獻(xiàn)發(fā)表量遠(yuǎn)高于甲狀腺功能減退、亢進(jìn)等疾病。其中與甲狀腺癌相關(guān)的文獻(xiàn)增加了 2.5 倍。可見，甲狀腺癌已成為當(dāng)前內(nèi)分泌疾病領(lǐng)域最熱話題。根據(jù) WHO 的定義，腫瘤直徑 ≤ 1  cm 的甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）的診治管理更是焦點(diǎn)[1]。

　　甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma,PTC) 是甲狀腺癌最常見的病理類型，其中近半為 PTMC。近年來，由于檢測技術(shù)的提高、國民健康查體意識的提升及環(huán)境因素的改變，導(dǎo)致 PTMC 發(fā)生率漸趨升高，關(guān)于 PTMC 的生物學(xué)特征、是否需治療及該如何治療的學(xué)術(shù)爭議不斷。筆者就 PTMC 的相關(guān)爭議探討如下。

　　PTMC 的流行病學(xué)現(xiàn)狀

　　一、PTMC 發(fā)病率持續(xù)攀升

　　2006 年，Davies 等[2]回顧自 1973 年以來的甲狀腺癌發(fā)病趨勢，發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌的發(fā)病率從 3.6/10 萬升至 8.7/10 萬，約增高 2.4 倍。 濾泡狀、髓樣癌和未分化癌的發(fā)病率無明顯變化，發(fā)病率增高主要是 PTC，從 2.7/10 萬增高到 7.7/10 萬，增高 2.9 倍。美國每年預(yù)計新發(fā)甲狀腺癌 56000 余例，位居女性癌癥第 5 位。新發(fā)病例約 49% 為 PTMC。

　　Enewold 等[3]研究 1980 年至 2005 年 NCI SEER（National  Cancer  Institute  Surveillance  Epidemiology and  End  Results）項(xiàng)目的 48403 例甲狀腺癌病人，分析甲狀腺癌發(fā)病率的增長是否為醫(yī)學(xué)監(jiān)測和診斷技術(shù)改進(jìn)所致。研究者假設(shè)甲狀腺癌發(fā)病率的增長是因?yàn)獒t(yī)學(xué)監(jiān)測和診斷技術(shù)改進(jìn)所致，則甲狀腺癌病人多數(shù)應(yīng)為早期癌癥，而腫瘤較大或晚期甲狀腺癌的發(fā)病率降低。

　　研究者分析 PTC 發(fā)病率增長最快的 1992 年至 1995 年和 2003 年至 2005 年這兩個時期的 39706 例女性病人，發(fā)現(xiàn)白人非西班牙裔女性和黑人女性的 PTC 增長率接近 100%，而白人西班牙裔、亞洲/太平洋大陸人和黑人男性的發(fā)病率增長僅為 20%～50%。

　　在這些增加的新病例中，多數(shù)為局限化腫瘤和小腫瘤。大腫瘤、區(qū)域性腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤的發(fā)病亦有增長現(xiàn)象。1992 年至 1995 年期間，PTC 發(fā)病增長約 50% 為 PTMC，而 30% 為 1.1～2 cm，20% 為>2 cm。在白人婦女中，直徑>5 cm 的甲狀腺癌發(fā)病率和微小癌幾乎一致。上述結(jié)果提示，醫(yī)學(xué)監(jiān)測和敏感診斷技術(shù)不能完全解釋目前觀察到的 PTC 發(fā)病率的急劇上升。

　　Chen 等[4]亦對 NCI SEER 項(xiàng)目 1988 年至 2005 年間診斷的甲狀腺癌進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1997 年至2005 年男性 PTMC 發(fā)病的年度百分比變化（annual percent change, APC）  為 9.9%，1988 年至 2005 年女性 PTMC 發(fā)病的 APC 為 8.6%。腫瘤直徑>4  cm 的發(fā)病趨勢，男性發(fā)病的 APC 為 3.7%，女性為 5.7%。此外，SEER 數(shù)據(jù)顯示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)病趨勢為，男性發(fā)病的 APC 為 3.7%，女性為 3.6%。上述結(jié)果提示，研究期間男性和女性所有大小的甲狀腺癌發(fā)病均有增長。

　　美國 PTMC 的發(fā)生率在過去 30 年間增長了近 400%，占 PTC 的 30%～40%[5]。Mazzaferri 等[6]提到，1988 年至 2003 年，美國所有大小 PTC 在全部年齡段的發(fā)病均有增加。>45 歲的 PTC 病人 PTMC 的增長尤為顯著，約占 43%，<45 歲的病人為 34%。在 2003 年 ，20000 例新發(fā)甲狀腺癌中，24% 為>45 歲的 PTMC 病人?？傮w來說，所有年齡段 PTMC 的發(fā)病均有增加，尤其是>45 歲病人。

　　2014 年，Malone 等[7]分析 2007 年 1 月 1 日 至 2010 年 8 月 31 日期間在紐約大學(xué) Langone 醫(yī)學(xué)中心初次檢出甲狀腺癌的 473 例病人。檢出原因分三類，第一類是因?yàn)閰⒓佑跋駥W(xué)研究被檢出，共 184 例（39%）；第 二 類是因?yàn)樽杂X頸部腫塊被檢出，共 218 例（46%）；第三類是因?yàn)榧谞钕偈中g(shù)切除標(biāo)本被檢出，共 71 例（15%）。

　　分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑<1 cm 的 156 例病人中有 52 例（33%）、腫瘤直徑 1～2  cm 的 170 例病人中有 86 例（51%）、腫瘤直徑 2～4  cm 的 110 例病人中有 32 例（29%）、 腫瘤直徑 >4  cm 的 37 例病人中有 14 例（38%）均因?yàn)閰⒓佑跋駥W(xué)研究被檢出。 作者認(rèn)為，應(yīng)用影像學(xué)檢測，不僅增加早期分化良好甲狀腺癌的檢出率，晚期甲狀腺癌檢出率增長更多。

　　二、PTMC 占 PCT 比例較高

　　2015 年報道 PTMC 在 PTC 中的比例見表 1。

　　可見，新發(fā)甲狀腺癌病例中 PTC 為多數(shù)，其中 PTMC 占 PTC 的 30%～71.9%，多數(shù)報道為 30%～40%。不同年齡 PTMC 發(fā)病均有所增長，尤其是>45 歲的病人。PTMC 發(fā)病的增長不能用醫(yī)學(xué)監(jiān)測和敏感診斷技術(shù)來解釋。

　　PTMC 的生物學(xué)特征

　　PTMC 的多灶發(fā)生率、包膜侵犯、腺外侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率等生物學(xué)特征匯總見表 2。

　　PTMC 發(fā)生包膜侵犯、腺外侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例最多可達(dá) 66.1%，其中，包膜侵犯和（或）腺外侵犯者率 9.4%～52.2%；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率 6.6%～34.9%；多灶性發(fā)生率 39%～42.2%。 PTMC 甚至?xí)霈F(xiàn)骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

　　對 PTMC 有無必要治療的爭議

　　2014 年，Ito 等[18]對 PTMC6 年的隨訪研究引起學(xué)術(shù)界熱議。有關(guān) PTMC 該不該治療的爭議此起彼伏，有些媒體誤讀為 PTMC 均無必要治療。

　　一、入選病人屬于低危 PTMC，結(jié)論不能推演

　　Ito 研究共納入 1993 年至 2011 年診斷的 1235 例 PTMC 病人，為低危 PTMC。入選標(biāo)準(zhǔn)為超聲引導(dǎo)細(xì)針穿刺確診的 PTMC。排除標(biāo)準(zhǔn)為局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，侵犯喉返神經(jīng)或氣管的表現(xiàn)或體征，細(xì)胞學(xué)檢查提示惡性程度高，腫瘤位于喉返神經(jīng)和氣管旁。

　　之前研究提示，PTMC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可高達(dá) 34.9%，包膜侵犯率和（或）腺外侵犯率達(dá) 52.2%，小樣本研究提示至少 66.1%PTMC 病人發(fā)生包膜侵犯和（或）腺外侵犯和（或）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。故 Ito 研究僅代表約 34%PTMC 病人，不可將 Ito 研究結(jié)論推演到所有 PTMC 病人。

　　二、Ito 研究結(jié)果與另一項(xiàng)大規(guī)模日本研究結(jié)果差異較大

　　Ito 研究的入選病人均為自愿選擇不手術(shù)，僅隨訪觀察。觀察過程中，如腫瘤進(jìn)展則進(jìn)行手術(shù)治療。腫瘤進(jìn)展定義為：①腫瘤增大（開始觀察起 ≥ 3 mm）；②B 超和細(xì)針穿刺確診新發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③進(jìn)展為臨床型腫瘤，腫瘤直徑 ≥ 1.2 cm 或新發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。平均隨訪時間為 6.25（1.5～20.5）年。

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，58 例（4.6%）病人體積增大，19 例（1.5%）病人新發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，43 例（3.5%）病人發(fā)展為臨床型腫瘤。51 例進(jìn)行促甲狀腺激素抑制治療的病人未發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。191 例（16%）病人最終因腫瘤進(jìn)展（體積增大、新發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象）、合并濾泡狀癌或多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、合并 Graves 病難以控制病情、病人改變意愿、因醫(yī)師決策原因進(jìn)行甲狀腺手術(shù)。研究結(jié)束時無病人死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。作者認(rèn)為，低危 PTMC 可繼續(xù)隨訪觀察而不必立即手術(shù)，若在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展則進(jìn)行手術(shù)。

　　2008 年，日本 Noguchi 等[19]進(jìn)行的大型回顧性研究，共納入 1966 年 1 月至 1995 年 12 月期間進(jìn)行手術(shù)治療的 2070 例 PTMC 病人。隨訪 35 年后發(fā)現(xiàn)，>6～10 mm 的 PTMC 病人 14% 復(fù)發(fā)，而<6 mm 的僅 3.3% 復(fù)發(fā)。>55 歲的病人在隨訪 30 年后 40% 復(fù)發(fā)，而在年輕組，復(fù)發(fā)率僅為 10%。

　　進(jìn)一步分析提示，包膜侵犯者復(fù)發(fā)率更高，1 例病人在第一次手術(shù)和第一次復(fù)發(fā)期間發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，4 例病人在第一次手術(shù)和第二次復(fù)發(fā)期間發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，各有 1 例病人在第一次手術(shù)和第二次復(fù)發(fā)期間分別發(fā)生骨轉(zhuǎn)移和縱隔轉(zhuǎn)移。作者的結(jié)論是，PTMC 和 PTC 大腫瘤的特征相似，且復(fù)發(fā)可在術(shù)后很長一段時間內(nèi)發(fā)生，證實(shí)術(shù)后應(yīng)長時間 B 超隨訪。

　　綜觀以上兩個研究，Noguchi 研究納入的例數(shù)更多，隨訪觀察時間長達(dá) 35 年，故其結(jié)果更為可信。Noguchi 研究的 PTMC 病例雖經(jīng)手術(shù)治療，其復(fù)發(fā)率仍較高，預(yù)后差于 Ito 研究結(jié)果，究其原因可能為 Noguchi 研究納入的 PTMC 病人并未排除高危 PTMC，或 Ito 研究的隨訪時間尚短。因此，Ito 研究結(jié)果尚需進(jìn)一步考證。Ito 研究雖僅入組低危 PTMC，但仍有極小部分病人疾病進(jìn)展。報道提示部分 PTMC 首發(fā)時就已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對此，目前仍缺乏合適的評估方法來甄別其惡性程度[20-24]。

　　三、PTMC 病人仍有一定的死亡比例

　　2015 年，Nilubol 等[25]分析 SEER 數(shù)據(jù)庫 1998 年至 2007 年的甲狀腺癌病人，平均隨訪 4.6 年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌死亡率為 2.8%（1753/61523）。其中，死亡病人中 PTC ≤ 2 cm 者占 12.3%，死于 PTMC 者占 5.1%，有 5 例死亡 PTMC 病人甚至無腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。作者認(rèn)為，PTC ≤ 2 cm 應(yīng)謹(jǐn)慎采取非手術(shù)治療方式，男性或 ≥ 45 歲者至少行甲狀腺葉切除術(shù)。

　　四、PTMC 復(fù)發(fā)率不可忽視

　　Noguchi 等[19]的研究提示，>6～10 mm 的 PTMC 病人和>55 歲的病人分別有 14% 和 40% 復(fù)發(fā)。意大利學(xué)者的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3.1%（9/287）的病人復(fù)發(fā)，9 例復(fù)發(fā)病人超半數(shù)為包膜侵犯[13]。在韓國，<45 歲組的復(fù)發(fā)率為 2%；≥ 45 歲組的復(fù)發(fā)率為 4%[14]。兩組總復(fù)發(fā)率為 3.2%，復(fù)發(fā)時間為 5.1 個月至 6.8 年。2012 年，Ito 等[26]對 PTMC 的不同結(jié)果報道，淋巴結(jié)直徑 ≥ 3 cm 或有淋巴結(jié)外擴(kuò)散的 PTMC 病人預(yù)后很差，10 年無淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率為 70%，10 年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為 88%，10 年病因特異性生存率為 90%。2012 年，Mazzaferri 等[6]發(fā)現(xiàn) PTMC 和 PTC 的腫瘤持續(xù)和復(fù)發(fā)比例分別為 6.1% 和 14.1%。

　　2014 年，Mehanna 等[27]進(jìn)行偶然發(fā)現(xiàn)與非偶然發(fā)現(xiàn)的 PTMC 薈萃分析，共納入 17 項(xiàng)研究，包括 3523 例病人，平均隨訪 5.8 年。其中，854 例為偶然發(fā)現(xiàn) PTMC，2669 例為非偶然發(fā)現(xiàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PTMC 總復(fù)發(fā)率為 3%，偶然發(fā)現(xiàn)組和非偶然發(fā)現(xiàn)組的復(fù)發(fā)率分別為 0.5% 和 7.9%。

　　五、多種因素影響 PTMC 的預(yù)后

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　　2012 年，Cho 等[14]認(rèn)為<45 歲者，性別和多灶性為復(fù)發(fā)的危險因素；對于 ≥ 45 歲者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和多灶性為復(fù)發(fā)的危險因素。2013 年，Pedrazzini 等[15]多因素分析顯示，診斷時年齡<45 歲 (P = 0.05，RR = 6.9，95%CI：1.59～29.90) 和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 (P = 0.03，RR = 3.24，95%CI：1.17～8.55) 是 PTMC 復(fù)發(fā)的預(yù)測因子。2014 年，Ito 等[18]進(jìn)行亞組分析，分為<40 歲組、40～59 歲組和 ≥ 60 歲組。多因素分析顯示，<40 歲者腫瘤增大、新增淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床進(jìn)展發(fā)生率分別增加 2.5 倍、6.8 倍和 4.3 倍。這表明，年齡較輕的病人，PTMC 的侵襲性更高，對于此類病人可能需更徹底的治療方案。2015 年，Pazaitou-Panayiotou 等[11]的回顧性研究結(jié)果與上述類似。

　　（二）性別、包膜侵犯和腺外侵犯與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

　　2014 年，Xu 等[28]的回顧性研究表明，男性、腫瘤直徑>5 mm、多灶性、癌灶位于腺葉下 1/3、包膜侵犯是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，應(yīng)在術(shù)前或術(shù)中甄別。存在上述風(fēng)險因素的 PTMC 病人考慮預(yù)防性中央淋巴結(jié)清掃。2015 年，Xiang 等[17]的多因素分析表明，PTMC 位于峽部和中央?yún)^(qū)與局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。腫瘤位置、年齡較輕、男性和腫瘤直徑>0.5 cm 是選擇手術(shù)治療的依據(jù)。2015 年，Pisanu 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，診斷時多灶性、腺外侵犯、腫瘤直徑>8 mm 是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。腺外侵犯是影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子。故作者建議針對 PTMC 應(yīng)有一個完整的按危險分期和癌癥分期的治療方案。

　　（三）基因突變對 PTMC 預(yù)后的影響

　　2015 年，Li 等[30]的 PTMC 病人 BRAF V600E 基因突變薈萃分析共納入 19 項(xiàng)研究、3437 例病人。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BRAF V600E 突變發(fā)生率為 47.48%，BRAF 基因突變的 PTMC 病人多灶性風(fēng)險增加 1.38 倍 (95%CI：1.04～1.82)、腺外侵犯風(fēng)險增加 3.09 倍 (95%CI：2.24～4.26)、淋巴轉(zhuǎn)移風(fēng)險增加 2.43 倍 (95%CI：1.28～4.60)、晚期 (TNMⅢ/Ⅳ) 風(fēng)險增加 2.39 倍 (95%CI：1.38～4.15)。2015 年，Park 等[31]納入 460 例 PTMC 病人的回顧性研究，有 367 例病人 BRAF V600E 突變，BRAF V600E 突變的 Ct 值是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子。細(xì)針穿刺后檢測 BRAF V600E 突變可能對預(yù)測 PTMC 病人中央?yún)^(qū)和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有臨床意義。

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