甲狀腺功能亢進(jìn)癥的藥物療法

　　抗甲狀腺藥物（antithyroid drugs, ATD）主要有甲巰咪唑（MMI）、丙基硫氧嘧啶（PTU）。

　　ATD 治療 Graves 病的緩解率 30%-70% 不等，平均 50%。適用于病情輕，甲狀腺輕、中度腫大的甲亢病人。年齡在 20 歲以下、妊娠甲亢、年老體弱或合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病不能耐受手術(shù)者均宜采用藥物治療。

　　服用劑量

　　一般情況下治療方法為：MMI 30-45㎎/天或 PTU 300-450㎎/天，分三次口服，MMI 半衰期長(zhǎng)，可以每天單次服用。當(dāng)癥狀消失，血中甲狀腺激素水平接近正常后逐漸減量。

　　由于 T4 的血漿半衰期 7 天，加之甲狀腺內(nèi)儲(chǔ)存的甲狀腺激素釋放約需要兩周時(shí)間，所以 ATD 開始發(fā)揮作用多在 4 周以后。減量時(shí)大約每 2-4 周減藥一次，每次 MMI 減量 5-10㎎/天（PTU 50-100㎎/天），減至最低有效劑量時(shí)維持治療，MMI 約為 5-10㎎/天，PTU 約為 50-100㎎/天，總療程一般為 1-1.5 年。

　　近年來提倡 MMI 小量服用法，即 MMI15-30㎎/天。治療效果與 40㎎/天相同。治療中應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)甲狀腺激素的水平。但是不能用 TSH 作為治療目標(biāo)。因?yàn)?TSH 的變化滯后于甲狀腺激素水平 4-6 周。阻斷-替代服藥法（block-and-replace regimens）是指啟動(dòng)治療時(shí)即采用足量 ATD 和左甲狀腺素并用。其優(yōu)點(diǎn)是左甲狀腺素維持循環(huán)甲狀腺激素的足夠濃度，同時(shí)使得足量 ATD 發(fā)揮其免疫抑制作用。該療法是否可以提高 ATD 治療的緩解率還有爭(zhēng)議，該服藥法未被推薦使用。

　　停藥時(shí)甲狀腺明顯縮小及 TSAb 陰性者，停藥后復(fù)發(fā)率低；停藥時(shí)甲狀腺仍腫大或 TSAb 陽性者停藥后復(fù)發(fā)率高。復(fù)發(fā)多發(fā)生在停藥后 3-6 個(gè)月內(nèi)。在治療過程中出現(xiàn)甲狀腺功能低下或甲狀腺明顯增大時(shí)可酌情加用左甲狀腺素或甲狀腺片。

　　ATD的副作用

　　抗甲狀腺藥物的副作用是皮疹、皮膚瘙癢、白細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞減少癥、中毒性肝病和血管炎等。MMI 的副作用是劑量依賴性的；PTU 的副作用則是非劑量依賴性的。兩藥的交叉反應(yīng)發(fā)生率為 50%。發(fā)生白細(xì)胞減少（＜4.0×109/L），通常不需要停藥，減少抗甲狀腺藥物劑量，加用一般升白細(xì)胞藥物，如維生素B4、鯊肝醇等。

　　慢性肝病抗病毒治療，別讓甲狀腺成絆腳石

　　慢性病毒性肝炎發(fā)病率高，干擾素 IFN-α（包括普通 IFN-α、聚乙二醇-IFN-α等）在慢性丙型或乙型肝炎中的作用都是舉足輕重的，尤其對(duì)慢性丙型肝炎的治愈率高達(dá) 70% , 而未經(jīng)抗病毒治療的部分患者 20～25 年后將可能發(fā)展為肝硬化或原發(fā)性肝癌。但是干擾素誘導(dǎo)性甲狀腺炎發(fā)生率高、臨床病情復(fù)雜、并且國內(nèi)相關(guān)研究較少，導(dǎo)致在臨床工作中，患者本人和臨床醫(yī)生對(duì)于 IFN-α 誘發(fā)甲狀腺疾病的顧慮太大，限制了 IFN-α 的應(yīng)用，嚴(yán)重阻礙了抗病毒治療的步伐，使得大量慢性肝炎尤其是慢性丙肝患者不能得到積極有效的抗病毒治療, 甚至使一些患者失去了治療的機(jī)會(huì)。

　　依據(jù)現(xiàn)有國內(nèi)外的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，把干擾素誘導(dǎo)甲狀腺炎（IIT）分為自身免疫性（autoimmune thyroid disease, AITD）和非自身免疫性。自身免疫性甲狀腺炎大體有三類，最常見自身免疫性甲狀腺功能減退（橋本氏甲狀腺炎 HT）(62%)，其次為無臨床癥狀的甲狀腺自身抗體陽性 ( 16%)（甲狀腺功能正常的甲狀腺炎）和自身免疫性毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves 病，GD）(11%) 。非自身免疫性甲狀腺炎表現(xiàn)為破壞性甲狀腺炎或甲狀腺自身抗體陰性的甲狀腺功能減退。

　　通常可以通過檢測(cè)機(jī)體所表達(dá)的甲狀腺相關(guān)抗體的種類來區(qū)分具體是何種自身免疫性甲狀腺疾病。甲狀腺主要有 3 種自身抗體：促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）。

　　甲狀腺抗體的陽性率在普通人群中很高，TgAb 和 TPOAb 是自身免疫性甲狀腺炎的重要診斷指標(biāo)，尤其是 TPOAb 的升高，現(xiàn)有的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，治療前甲狀腺自身抗體陽性的個(gè)體中，治療期間自身抗體水平增加，而治療前抗體陰性的患者甲狀腺自身抗體的發(fā)生率約為 5%~10%。

　　因此在治療前，通過測(cè)定 TgAb 和 TPOAb 不但可間接了解甲狀腺的自身免疫病變的性質(zhì)和程度，而且可預(yù)測(cè)治療期間甲狀腺疾病的發(fā)生發(fā)展。目前認(rèn)為，TRAb 是甲狀腺疾病的最重要標(biāo)志物。TRAb、TgAb 和 TPOAb 陽性均提示為 AITD，TRAb 陽性則提示為 Graves ?。ǘ拘詮浡约谞钕倌[）。

　　目前，在干擾素治療過程中，考慮到節(jié)約患者治療費(fèi)用，一般都只定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，如發(fā)現(xiàn)疑似甲亢或甲減，應(yīng)進(jìn)一步完善甲狀腺相關(guān)抗體的檢測(cè)及甲狀腺超聲的檢查，依據(jù)所有檢查結(jié)果對(duì)甲狀腺疾病進(jìn)一步確診。

　　甲狀腺功能亢進(jìn)：IFN-α 治療后的甲亢多為一過性的甲狀腺炎，之后出現(xiàn)甲減，因此在臨床表現(xiàn)甲亢的患者, 應(yīng)注意鑒別甲狀腺炎與 Graves 病。必要時(shí)可以進(jìn)行吸碘率檢測(cè)確定甲狀腺功能。

　　如患者甲狀腺抗體均為陰性，或者即使 TgAb 和 TPOAb 中小幅度的增高，但是沒有臨床意義，屬于破壞性性的甲狀腺炎，病程與亞急性甲狀腺炎相似，但是患者無頸痛，血沉，血常規(guī)正常。治療上只給予非選擇性的 β 受體阻滯劑即可，不需要非甾體抗炎藥或者糖皮質(zhì)激素治療，同時(shí)可不必中斷干擾素的治療。

　　甲亢患者如果干擾素治療前 TRAb 陰性，且治療過程中 TRAb 抗體陰性者，單純 TgAb 和 TPOAb 高并沒有重要的臨床指導(dǎo)意義，可以隨訪或使用抗甲狀腺藥物治療的同時(shí)繼續(xù) IFN 治療，并密切觀察甲狀腺功能的變化和患者癥狀。一般甲亢會(huì)維持 1~3 月，然后會(huì)持續(xù)甲減或者一過性甲減，現(xiàn)有的觀點(diǎn)也不加用抗甲亢藥物，只是給予 β 受體阻滯劑對(duì)癥治療。

　　Graves 甲亢這一類情況比較復(fù)雜，結(jié)合臨床，現(xiàn)在許多的觀點(diǎn)對(duì)干擾素治療前 TRAb 陽性的甲亢者不建議開始 IFN-α 治療。因?yàn)榭赡苷T發(fā)或加重 Graves 病，導(dǎo)致嚴(yán)重代謝紊亂，加重患者的肝功能異常。

　　必要時(shí)可直接 碘 131 治療，可快速控制甲亢，讓患者盡早開始干擾素治療。如在治療過程中出現(xiàn) Graves 甲亢，我們的經(jīng)驗(yàn)，如果已經(jīng)接近干擾素治療療程終點(diǎn)，在綜合評(píng)估肝功和血常規(guī)的同時(shí)（因?yàn)榭辜谞钕偎幬锖透蓴_素都有抑制白細(xì)胞的副作用），密切觀察甲狀腺功能的變化和患者癥狀，可以嘗試?yán)^續(xù)干擾素治療，同時(shí)加用抗甲亢藥物，如果肝功能或者血常規(guī)不能耐受，則停用干擾素，積極對(duì)癥治療，但是為了給患者創(chuàng)造再次干擾素抗病毒治療的機(jī)會(huì)，建議患者行碘 131 治療甲亢，待病情控制后，可再次啟動(dòng)干擾素抗病毒治療。

　　甲狀腺機(jī)能減退：IFN-α 誘發(fā)甲狀腺疾病中, 甲減的發(fā)病率比甲亢高 1 倍， IFN-α 引起的甲減一般均是可逆的, 輕者僅為血清激素水平異常，重者有明顯的甲減臨床表現(xiàn)。甲減可以采用 L-甲狀腺素替代療法的同時(shí)繼續(xù)應(yīng)用干擾素治療，以期達(dá)到肝炎治愈的目的。治療前甲減并不是 IFN-α 治療的禁忌證，且發(fā)生甲亢的可能性低，即使原有功能減退加重，經(jīng)替代治療后對(duì)機(jī)體的影響很小。

　　這樣看來，其實(shí)在干擾素誘導(dǎo)甲狀腺炎中，只有很少的一部分患者需要停用干擾素，暫時(shí)控制甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，因此，這就要求我們內(nèi)分泌科醫(yī)生對(duì)此類疾病的病程要胸有成竹，在關(guān)鍵時(shí)刻給予患者最最恰當(dāng)?shù)闹笇?dǎo)， 可以準(zhǔn)確判斷甲狀腺功能和合理地制定治療策略，最大程度地為患者創(chuàng)造 IFN 治療條件，同時(shí)保證其安全性和內(nèi)分泌代謝功能的正常。

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