丙肝新藥進(jìn)不來(lái)中國(guó)市場(chǎng)

2018-08-11 來(lái)源：丙肝咨詢交流群標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：吉利德公司于2011年收購(gòu)了總部位于美國(guó)新澤西州普林斯頓的丙肝治療藥生產(chǎn)商Pharmasset公司，意外獲得了該公司的索菲布韋專利，該專利原本是用于化工產(chǎn)品生產(chǎn)的，竟成為了首個(gè)用于丙肝全口服治療方案的藥物。

觸不可及的救命藥

索菲布韋在華專利狀態(tài)關(guān)閉了中國(guó)藥企的仿制大門(mén)，在特定條件下啟動(dòng)專利強(qiáng)制許可或能撬動(dòng)藥價(jià)

2015年6月28日，在北京大學(xué)人民醫(yī)院門(mén)診樓舉辦的丙型肝炎專家咨詢會(huì)上，47歲的張青(化名)不停地奮筆疾書(shū)。

她23歲的兒子是丙肝患者。因怕人多搶不到發(fā)言機(jī)會(huì)，張青只好在現(xiàn)場(chǎng)給專家寫(xiě)信詢問(wèn)丙肝治療新藥——索菲布韋(Sovaldi)。

五年前，兒子在高考體檢時(shí)，被查出谷丙轉(zhuǎn)氨酶153，是正常值的4倍，后被確診感染了丙肝病毒。丙肝是一種由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。

四個(gè)月前，張青剛聽(tīng)說(shuō)索菲布韋，緊接著又傳來(lái)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局駁回了美國(guó)吉利德公司(GileadScience)對(duì)索菲布韋關(guān)鍵專利申請(qǐng)的消息。外媒猜測(cè)，此舉意在為中國(guó)藥企合法生產(chǎn)仿制藥、讓中國(guó)患者使用上便宜新藥打開(kāi)大門(mén)。

然而，6月26日，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局向《財(cái)經(jīng)》記者證實(shí)，吉利德公司在收到駁回信息后立即提出復(fù)審，該局將在三個(gè)月內(nèi)給出復(fù)審意見(jiàn)。這給張青當(dāng)頭一棒。

此前，七家印度藥企與吉利德公司達(dá)成協(xié)議推出索菲布韋的仿制藥，價(jià)格遠(yuǎn)低于美國(guó)原研藥，在美國(guó)售價(jià)1000美元一片，印度仿制藥只售10美元?，F(xiàn)在，國(guó)內(nèi)既不能仿制，又未與印度達(dá)成藥品進(jìn)口協(xié)議，便宜的仿制藥進(jìn)不來(lái)中國(guó)市場(chǎng)。

有醫(yī)療界專家主張另辟蹊徑，或通過(guò)申請(qǐng)專利無(wú)效，或推動(dòng)政府針對(duì)索菲布韋簽發(fā)專利強(qiáng)制許可，來(lái)實(shí)現(xiàn)國(guó)內(nèi)藥企合法仿制，最終掃除該藥在中國(guó)的可及性障礙。然而，“蹊徑”并非捷徑，想讓1000萬(wàn)中國(guó)丙肝患者“病者有其藥”，還要走過(guò)程序、審批、申訴等鋪就的長(zhǎng)路。

好藥“天價(jià)”

醫(yī)生給張青兒子采用的是聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林的治療方案，世界衛(wèi)生組織(WHO)在《丙型肝炎治療指南》中推薦的正是這種診治方案，治愈率為50%－70%。

不幸的是，張青之子沒(méi)能成為那50%－70%中的一個(gè)。在連續(xù)兩年每個(gè)月打4針干擾素、花費(fèi)近10萬(wàn)元后，兒子的病情兩次好轉(zhuǎn)、兩次復(fù)發(fā)，“這方案不適合他的基因型，副作用他也受不了了”。張青放棄了。

張青聽(tīng)說(shuō)的“明星藥”索菲布韋，是名副其實(shí)的“新藥”，2013年12月才經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)在美上市，2014年1月經(jīng)歐洲藥品管理局(EMEA)批準(zhǔn)在歐盟各國(guó)上市。

這款由吉利德公司研發(fā)的新藥，是首個(gè)無(wú)需聯(lián)合干擾素就能安全有效治療某些類型丙肝的藥物，在治療1型、2型和4型丙肝時(shí)，索菲布韋聯(lián)合其他藥物的臨床治愈率高于90%，并且沒(méi)有傳統(tǒng)治療方案產(chǎn)生的流感樣癥狀、血細(xì)胞減少、精神異常、自身免疫性疾病、腎臟損害等副作用。

此外，索非布韋的臨床試驗(yàn)還包含了一些丙肝轉(zhuǎn)成肝硬化的患者，療效也較顯著。

索菲布韋被詬病的是價(jià)格。其在美一個(gè)療程8.4萬(wàn)美元、一片藥劑約1000美元的高價(jià)，使吉利德公司的財(cái)報(bào)很漂亮：2014年索菲布韋為吉利德公司貢獻(xiàn)了102.5億美元的銷售額。

一位在美國(guó)購(gòu)藥治療的患者告訴張青，徹底治愈將花費(fèi)近100萬(wàn)元人民幣(6.5780,0.0000,0.00%)。這對(duì)張青無(wú)疑是“天價(jià)”。在進(jìn)行了兩個(gè)多月的思想斗爭(zhēng)后，張青決定賣掉房子為兒治病。

然而，咨詢會(huì)上專家的回答再次讓張青失望：目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有批準(zhǔn)進(jìn)口索菲布韋，即便所有的臨床試驗(yàn)與審批程序順利通過(guò)，索菲布韋正式進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)至少需要3年－5年，甚至更長(zhǎng)時(shí)間，患者要買藥只能到美國(guó)、歐洲購(gòu)買，或者以高價(jià)參加香港醫(yī)療機(jī)構(gòu)的治療計(jì)劃。

來(lái)自浙江溫州的李馳(化名)，與張青有著不一樣的煩惱與擔(dān)憂。李馳于2011年確診感染了丙肝病毒，在治療11個(gè)月后好轉(zhuǎn)，僅僅兩個(gè)月后便復(fù)發(fā)。盡管家境比較殷實(shí)、能夠負(fù)擔(dān)得起六七十萬(wàn)元一個(gè)療程的藥物費(fèi)用，李馳并不打算到美國(guó)購(gòu)買藥物，更不想去印度買藥，“買到了假藥怎么辦？還是等等在國(guó)內(nèi)買進(jìn)口藥”。

《財(cái)經(jīng)》記者在上述丙肝咨詢會(huì)上，對(duì)60余名患者進(jìn)行了簡(jiǎn)單詢問(wèn)調(diào)查，其中60%的患者表示很希望購(gòu)買到索菲布韋，可家庭經(jīng)濟(jì)情況不容許，選擇等國(guó)內(nèi)仿制藥上市，或者想辦法買印度仿制藥；30%的患者選擇繼續(xù)打干擾素；僅有6名年輕的患者表示正在或者馬上通過(guò)各種渠道購(gòu)買美國(guó)原研藥。

對(duì)此，多名受訪專家表示，丙肝治療不容等候，有條件購(gòu)買新藥的患者應(yīng)盡量使用新藥。

專利激辯

索菲布韋的“史上最高”定價(jià)，引起了美國(guó)媒體與NGO組織的反對(duì)，歐洲慈善機(jī)構(gòu)也因高藥價(jià)而多次質(zhì)疑索菲布韋的專利。

吉利德公司于2011年收購(gòu)了總部位于美國(guó)新澤西州普林斯頓的丙肝治療藥生產(chǎn)商Pharmasset公司，意外獲得了該公司的索菲布韋專利，該專利原本是用于化工產(chǎn)品生產(chǎn)的，竟成為了首個(gè)用于丙肝全口服治療方案的藥物。

無(wú)國(guó)界醫(yī)生組織中國(guó)“病者有其藥”項(xiàng)目負(fù)責(zé)人陳又丁在接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)表示，吉利德公司并沒(méi)有為索菲布韋的研發(fā)投入多少經(jīng)費(fèi)，在專利方面的投入早已收回。

英國(guó)利物浦大學(xué)一個(gè)研究組的研究顯示，索菲布韋每粒藥丸的生產(chǎn)成本僅是1美元，整個(gè)療程的生產(chǎn)成本約為101美元。與線上成本價(jià)相比，索菲布韋的市場(chǎng)定價(jià)無(wú)疑是“天價(jià)”。

成功在美國(guó)國(guó)內(nèi)與歐盟上市后，吉利德公司在發(fā)展中國(guó)家的市場(chǎng)布局遭遇了重重阻礙。醫(yī)藥獲取及知識(shí)組織(I-MAK)相繼在阿根廷、巴西、中國(guó)、俄羅斯和烏克蘭提起專利訴訟，稱吉利德將公共領(lǐng)域的知識(shí)主張為自己所有的做法是濫用專利法。這五個(gè)國(guó)家，有超過(guò)5900萬(wàn)人患有丙肝。

印度專利部門(mén)直接拒絕了索菲布韋的關(guān)鍵專利申請(qǐng)，包括前藥與基礎(chǔ)化合物的專利。2014年9月，吉利德公司轉(zhuǎn)而與印度七家仿制藥巨頭簽訂非獨(dú)占特許權(quán)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，七家印度廠商可獲得吉利德的完整技術(shù)轉(zhuǎn)讓，自主生產(chǎn)索非布韋并自行定價(jià)。

《財(cái)經(jīng)》記者就以上協(xié)議向吉利德公司發(fā)去采訪函，截至發(fā)稿之日，對(duì)方未給予答復(fù)。

擁有自主定價(jià)權(quán)的印度藥企，將仿制藥的藥價(jià)定為一個(gè)療程900美元左右。香港程思遠(yuǎn)肝炎研究基金會(huì)負(fù)責(zé)人、北京解放軍302醫(yī)院榮譽(yù)臨床教授廖家杰表示，從接觸到的患者服用情況看，索菲布韋印度仿制藥的藥效與原研藥相差無(wú)幾。印度藥企有權(quán)將該仿制藥分銷至全球91個(gè)國(guó)家，但不包括中國(guó)。

或許受到I-MAK訴訟的影響，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局在5月駁回吉利德關(guān)于索菲布韋前藥的專利申請(qǐng)，該申請(qǐng)?jiān)缭?008年3月26日就已提交。不過(guò)，吉利德隨即提出復(fù)審請(qǐng)求。

即便吉利德公司的前藥專利申請(qǐng)最終沒(méi)能通過(guò)，中國(guó)藥企也難以實(shí)現(xiàn)像印度藥企一樣的合法仿制。國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站顯示，吉利德公司已經(jīng)掌握索菲布韋的基礎(chǔ)化合物專利，該專利的狀態(tài)為“專利權(quán)維持”，于2024年4月21日到期。

一位該領(lǐng)域?qū)＜冶硎?，索菲布韋的基礎(chǔ)化合物為“修飾的氟化核苷類似物”，本身并不具有創(chuàng)新性，“核苷類似物不是新的化合物，用氟修飾的手段也是很常見(jiàn)的手段，兩個(gè)專利都不應(yīng)該通過(guò)”。

基礎(chǔ)化合物是指具有某種生物活性和化學(xué)結(jié)構(gòu)、用于進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造和修飾的化合物；而前藥則指經(jīng)過(guò)生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才具有藥理作用的化合物，前體藥物本身沒(méi)有生物活性或活性很低，經(jīng)過(guò)體內(nèi)代謝后變?yōu)橛谢钚缘奈镔|(zhì)。

北京大學(xué)肝病研究所所長(zhǎng)魏來(lái)對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者透露，國(guó)家有關(guān)部門(mén)已經(jīng)開(kāi)始與吉利德公司展開(kāi)價(jià)格談判，包括索菲布韋在內(nèi)的國(guó)外新藥也將逐步在國(guó)內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

吉利德全球公共關(guān)系總監(jiān)米歇爾曾表示，“索菲布韋在各國(guó)的最終價(jià)格將取決于每個(gè)國(guó)家的治療需求、醫(yī)療健康基礎(chǔ)設(shè)施，以及政府對(duì)擴(kuò)大有效治療丙肝病毒療法的決心和承諾。”

一位肝病臨床專家向《財(cái)經(jīng)》記者表示，即便談判成功，最終達(dá)成的價(jià)格也是普通百姓難以承受的，一個(gè)療程的費(fèi)用大約會(huì)在1.5萬(wàn)美元到2萬(wàn)美元之間。且談判成功后，還需“五年到七年左右的時(shí)間進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)”。

由于中國(guó)特殊的藥品審核制度，索菲布韋原研藥與印度仿制藥目前都無(wú)法在國(guó)內(nèi)上市。那么，通過(guò)挑戰(zhàn)吉利德在中國(guó)擁有的索菲布韋專利、推動(dòng)中國(guó)藥企合法仿制，也是一條可行之路。國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站顯示，已經(jīng)有不少于九家國(guó)內(nèi)藥企提交了索菲布韋制劑的專利申請(qǐng)。

已提交專利申請(qǐng)的安徽一靈藥業(yè)總經(jīng)理顧士海對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，由于吉利德公司已經(jīng)掌握了關(guān)鍵專利，國(guó)內(nèi)藥企合法生產(chǎn)仿制藥的大門(mén)基本關(guān)閉，只能申請(qǐng)生產(chǎn)“me-too”藥，定價(jià)將在美國(guó)原研藥與印度仿制藥之間，更接近后者。

“me-too”藥是藥企為避開(kāi)專利藥物的產(chǎn)權(quán)保護(hù)，而以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研發(fā)的、具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物。不過(guò)，臨床醫(yī)生與患者擔(dān)心，國(guó)內(nèi)藥企不具備吉利德公司的生產(chǎn)工藝，盲目“仿制”生產(chǎn)出的藥品在藥效上會(huì)大打折扣。

啟動(dòng)“專利強(qiáng)制許可”？

叫板專利的難點(diǎn)在于推動(dòng)政府簽發(fā)“專利強(qiáng)制許可”。專利藥品強(qiáng)制許可，被視為解決公共健康危機(jī)與專利藥品昂貴矛盾的一劑良方。廖家杰與魏來(lái)就呼吁，必要時(shí)，國(guó)家可以考慮簽發(fā)專利強(qiáng)制許可，推動(dòng)國(guó)內(nèi)藥企仿制。

世貿(mào)組織[微博]的《與貿(mào)易有關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)協(xié)議》規(guī)定，成員國(guó)發(fā)生公共健康危機(jī)，如艾滋病、瘧疾、肺結(jié)核和其他流行疾病時(shí)，可考慮實(shí)施藥品專利強(qiáng)制許可，仿制生產(chǎn)仍在專利期限內(nèi)的藥物來(lái)解決公眾危機(jī)。

專利強(qiáng)制許可是一把雙刃劍，在必要時(shí)可解除專利壁壘，解決公共健康危機(jī)，另一方面，專利一旦在行政干預(yù)下被放開(kāi)，影響致力于原研藥開(kāi)發(fā)的企業(yè)的積極性，也會(huì)助長(zhǎng)仿制企業(yè)的惰性，放棄產(chǎn)品研發(fā)，對(duì)全行業(yè)的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展來(lái)說(shuō)是不利的。

上海專利商標(biāo)事務(wù)所資深專利代理人陳申軍認(rèn)為，專利強(qiáng)制許可需要在極度危及的情況下才能考慮簽發(fā)，“如輕易開(kāi)了先例，國(guó)家在知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)上的國(guó)際聲譽(yù)會(huì)急速下跌，對(duì)專利擁有人極不公平，也可能會(huì)與跨國(guó)藥企及其所在國(guó)產(chǎn)生貿(mào)易摩擦”。

事實(shí)上，世貿(mào)組織成員國(guó)雖在不同程度上承認(rèn)專利強(qiáng)制許可，但更多的時(shí)候，強(qiáng)制許可的意義表現(xiàn)為迫使藥品領(lǐng)域降價(jià)的手段。

美國(guó)衛(wèi)生部在“9·11”事件后，曾因炭疽病毒引發(fā)的恐慌，將強(qiáng)制許可作為談判砝碼，迫使拜耳(Bayer)公司大幅度降低了治療炭疽病毒的藥品西普洛的價(jià)格。巴西、南非、泰國(guó)等國(guó)曾對(duì)治療艾滋病等傳染病的二線藥物實(shí)施過(guò)強(qiáng)制許可。在2012年3月，印度政府批出了有史以來(lái)的第一個(gè)抗癌藥物的強(qiáng)制許可，允許本土制藥商生產(chǎn)德國(guó)制藥商拜耳公司抗癌藥物Nexavar的仿制版藥物，最終使仿制藥與原研藥相比降價(jià)幅度達(dá)到97%。

中國(guó)《專利法》第50條規(guī)定，為了公共健康目的，對(duì)取得專利權(quán)的藥品，國(guó)務(wù)院專利行政部門(mén)可以給予制造并將其出口到符合中華人民共和國(guó)參加的有關(guān)國(guó)際條約規(guī)定的國(guó)家或者地區(qū)的強(qiáng)制許可。

自2012年5月1日起施行的《專利實(shí)施強(qiáng)制許可辦法》第7條中規(guī)定，為了公共健康目的，具備實(shí)施條件的單位可以根據(jù)專利法第五十條的規(guī)定，請(qǐng)求給予制造取得專利權(quán)的藥品并將其出口到下列國(guó)家或者地區(qū)的強(qiáng)制許可。

《專利法》頒布30余年，中國(guó)未曾實(shí)施過(guò)一例專利強(qiáng)制許可。在陳又丁看來(lái)，中國(guó)政府簽發(fā)專利強(qiáng)制許可的國(guó)際法與國(guó)內(nèi)法已掃除了障礙，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局對(duì)于專利強(qiáng)制許可有積極性，“這對(duì)于政府部門(mén)來(lái)說(shuō)是絕對(duì)的加分項(xiàng)目，可始終沒(méi)有企業(yè)或者組織、個(gè)人向知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提出申請(qǐng)”。

中國(guó)約有1000萬(wàn)丙肝患者急需價(jià)格合理的藥物。丙肝病毒主要經(jīng)輸血、針刺、吸毒、性行為等方式傳播。1998年開(kāi)始施行的《獻(xiàn)血法》嚴(yán)格規(guī)范了獻(xiàn)血流程，而此前不規(guī)范的輸血、獻(xiàn)血導(dǎo)致較大比例的輸血、獻(xiàn)血者感染丙肝病毒。丙肝被稱為“隱匿的殺手”，多數(shù)感染者在10年甚至20年中，只是偶有不明顯的消化道不適、疲勞，等察覺(jué)到肚子脹、關(guān)節(jié)痛時(shí)才去醫(yī)院診療，然而病情往往已經(jīng)到肝硬化的程度，延誤了最佳的治療時(shí)機(jī)。

顧士海指出，國(guó)內(nèi)藥企非常樂(lè)意看到政府能對(duì)丙肝新藥索菲布韋簽發(fā)專利強(qiáng)制申請(qǐng)，“可是政府的態(tài)度不明確，企業(yè)心里沒(méi)有底，只好先啟動(dòng)研發(fā)‘me-too’藥”。

按照《專利法》規(guī)定，藥企可以向相關(guān)部門(mén)申請(qǐng)某一藥品的專利無(wú)效，這意味著申請(qǐng)方要花費(fèi)大量的時(shí)間與人力、物力準(zhǔn)備申請(qǐng)理由，還有可能面臨長(zhǎng)達(dá)幾年的國(guó)際訴訟。“出于利益考慮，沒(méi)有一家藥企愿意自己一家花錢申請(qǐng)、全行業(yè)整體受益。”顧士海說(shuō)。