羅非昔布片，主要成分是羅非昔布，適用于骨關(guān)節(jié)炎癥狀和體征的短期和長期治療、緩解疼痛和治療原發(fā)性痛經(jīng)。那么，羅非昔布片的說明書有哪幾點(diǎn)？詳細(xì)說明？

羅非昔布片是處方藥，其詳細(xì)說明書是：

【主要成份】羅非昔布。

【適應(yīng)癥/功能主治】本品適用于：骨關(guān)節(jié)炎癥狀和體征的短期和長期治療、緩解疼痛、治療原發(fā)性痛經(jīng)。

【用法用量】口服給藥。骨關(guān)節(jié)炎：推薦起始劑量為12.5mg，一日一次。一些患者劑量增加至25mg，一日一次，可取得更好的療效。最大推薦劑量為每日25mg。緩解急性疼痛和治療原發(fā)性痛經(jīng)：推薦首次劑量為50mg，一日一次。隨后劑量為25至50mg，一日一次。最大推薦劑量為每日50mg。老年患者、輕到中度腎功能不全患者（肌酸酐清除率為3080mL/min）和輕度肝功能不全患者（Child-Pugh評(píng)分為5-6）不需調(diào)整劑量。對(duì)中度肝功能不全患者（Child-Pugh評(píng)分為7-9），推薦服用最低劑量本品。長期使用最大推薦劑量為每日12.5mg。無嚴(yán)重肝功能不全患者（Child-Pugh值大于9）的臨床數(shù)據(jù)。本品可與食物同服或單獨(dú)服用，或遵醫(yī)囑。

【不良反應(yīng)】在臨床試驗(yàn)中，對(duì)大約12，600例使用本品患者進(jìn)行了安全性評(píng)價(jià)，其中近800例患者服藥1年或更長時(shí)間。以下是在臨床研究中患者用藥達(dá)6個(gè)月所報(bào)告的與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)發(fā)生在≥2%服用本品的患者中，且發(fā)生率較安慰劑組高：下肢水腫、高血壓、心口灼熱、消化不良、上腹不適、惡心、腹瀉、頭暈、頭痛、口干和嗜睡。另外，罕見有口腔潰瘍的報(bào)告。服用本品1年或更長時(shí)間以及后來的臨床研究均顯示不良反應(yīng)發(fā)生情況與上述報(bào)告相似。上市后經(jīng)驗(yàn)上市后報(bào)告有以下不良反應(yīng)：全身表現(xiàn)：過敏反應(yīng)包括過敏性和過敏性樣反應(yīng)、血管性水腫、支氣管痙攣、瘙癢、皮疹、蕁麻疹以及脈管炎。心血管系統(tǒng)：充血性心力衰竭、高血壓危象、心悸、肺水腫。消化系統(tǒng)：結(jié)腸炎、便秘、肝功能衰竭、肝炎、黃疸、胰腺炎、胃潰瘍包括穿孔和出血（主要發(fā)生在年齡大的患者）、嘔吐。眼、耳、鼻和喉：視覺模糊，耳鳴。血液系統(tǒng)：再生障礙性貧血，白細(xì)胞減少，血細(xì)胞減少和血小板減少。神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)精神：焦慮、無菌性腦膜炎、意識(shí)模糊、反應(yīng)遲鈍、抑郁、嗜睡、癲癇加重、幻覺、感覺減退/感覺異常、失眠、眩暈。皮膚和皮膚附屬器官：脫發(fā)、嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)（包括Stevens-Johnson綜合征）和毒性表皮壞死。泌尿生殖系統(tǒng)：高鉀血癥、間質(zhì)性腎炎，腎功能不全（包括腎功能衰竭，停藥后通?？梢阅孓D(zhuǎn)）、月經(jīng)紊亂。

【禁忌】對(duì)本品中的任何成份過敏者禁用。

【注意事項(xiàng)】對(duì)晚期腎臟疾病患者不建議使用本品治療。尚無肌酐清除率＜30mL/min的患者使用本品的臨床經(jīng)驗(yàn)。如果這些患者必須使用本品治療，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測其腎功能。腎臟前列腺素可能在維持腎臟灌注中起代償作用，所以，在腎臟灌注受損情況下，給予本品可能導(dǎo)致前列腺素生成減少，繼而使腎臟血流減少導(dǎo)致腎臟功能受損。那些有嚴(yán)重的腎功能不全、失代償性心力衰竭或肝硬化病史的患者，為這一反應(yīng)的高危人群。應(yīng)考慮監(jiān)測這些患者的腎功能。與其它已知前列腺素合成抑制劑一樣，停止使用本品治療，可使患者腎功能恢復(fù)到治療前狀態(tài)。嚴(yán)重脫水患者須慎重使用本品。建議在開始使用本品治療前進(jìn)行補(bǔ)液。與其它已知的前列腺素合成抑制劑一樣，觀察到一些患者服用本品可導(dǎo)致體液潴留、水腫和高血壓。在臨床研究中這些癥狀的發(fā)生率與使用非特異性環(huán)氧化酶抑制劑的發(fā)生率相近，通常為一過性，不需停藥。與非特異性環(huán)氧化酶抑制劑一樣，對(duì)血壓和體液潴留的影響可呈劑量相關(guān)性。長期每日使用本品的劑量高于25mg時(shí)，發(fā)生這些情況的頻率就會(huì)增高。對(duì)已有水腫、高血壓或心力衰竭的患者給予本品時(shí)，應(yīng)考慮到可能導(dǎo)致體液潴留、水腫或高血壓，對(duì)于這些患者應(yīng)以較小的推薦劑量作為起始治療。由于環(huán)氧化酶-2（COX-2）特異性抑制劑對(duì)血小板沒有作用，所以不能替代阿司匹林來預(yù)防心血管疾病。作為這一類藥物中的一種，本品也不能抑制血小板的凝聚，對(duì)正在使用抗血小板治療的患者不能停止抗血小板治療，對(duì)既往有心血管或其他血栓病史的患者和有發(fā)生心血管和血栓疾病危險(xiǎn)性的患者，應(yīng)考慮抗血小板治療（見藥物相互作用）。由于COX2特異性抑制劑有上述的藥理特性，對(duì)既往有缺血性心臟病史的患者要慎重用藥。盡管本品導(dǎo)致上消化道穿孔、潰瘍或出血（PUBs）的危險(xiǎn)性低于非特異性環(huán)氧化酶抑制劑，醫(yī)生應(yīng)認(rèn)識(shí)到不管采用何種治療，個(gè)別病人仍然可能會(huì)發(fā)生PUBs。在臨床研究中，給予25mg或50mg本品12周，內(nèi)窺鏡檢查到的潰瘍發(fā)生率與安慰劑相近，且8項(xiàng)試驗(yàn)（給予本品12.5mg、25mg或50mg）的綜合分析顯示：給藥達(dá)12個(gè)月，本品組上消化道PUBs的累積發(fā)生率顯著低于非特異性環(huán)氧化酶抑制劑組。另外一項(xiàng)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人中進(jìn)行的前瞻性終效研究顯示，本品每日50mg（為長期用藥最大推薦劑量的兩倍）用藥達(dá)13個(gè)月與萘普生500mg、每日兩次相比，前者發(fā)生PUBs、臨床嚴(yán)重PUBs和消化道出血的危險(xiǎn)性明顯下降。盡管如此，本品組或安慰劑組均發(fā)現(xiàn)有潰瘍和上消化道PUBs的發(fā)生。既往有PUB病史以及年齡大于65歲的患者發(fā)生PUB的危險(xiǎn)性較高，這與治療無關(guān)。在本品臨床試驗(yàn)中，報(bào)告約有1%患者出現(xiàn)ALT和/或AST值升高（約為正常值上限3倍或以上）。本品12.5mg和25mg劑量組AST和/或SLT值升高的發(fā)生率與布洛芬組相近，但顯著低于雙氯芬酸組。在本品組，患者繼續(xù)接受治療后，這些值的升高約有一半可恢復(fù)。如患者出現(xiàn)肝功能異常的癥狀和/或體征，或肝功能檢查異常，應(yīng)評(píng)價(jià)是否為持續(xù)性肝功能檢查異常。如存在持續(xù)性肝功能檢查異常（三倍于正常值上限），應(yīng)停用本品。曾因水楊酸鹽或非特異性環(huán)氧化酶抑制劑而導(dǎo)致急性哮喘發(fā)作、蕁麻疹或鼻炎的患者應(yīng)慎用本品。這些反應(yīng)的病理生理學(xué)尚不清楚，醫(yī)生應(yīng)權(quán)衡處方本品可能的益處和危險(xiǎn)性。本品可掩蓋感染的癥狀-發(fā)燒。當(dāng)給正在接受抗感染治療的患者服用本品時(shí)，醫(yī)生應(yīng)該意識(shí)到這一點(diǎn)。

【老年患者用藥】羅非昔布在老年人（年齡≥65歲）和青年人的藥代動(dòng)力學(xué)相似。臨床試驗(yàn)中，未觀察到老年人與年輕人在安全性和有效性的總體差異。其它來自臨床經(jīng)驗(yàn)的報(bào)告亦未發(fā)現(xiàn)老年人與年輕人對(duì)藥物反應(yīng)的不同。一項(xiàng)有341例年齡≥80歲的骨關(guān)節(jié)炎患者參加的為期6周、雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)的臨床研究中，其中三分之一的患者為小劑量阿司匹林使用者（≤25mg/日）。本品組的不良反應(yīng)與安慰劑組相似。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】與其它已知前列腺素合成抑制劑一樣，應(yīng)避免在妊娠后期使用本品，因?yàn)樗蓪?dǎo)致動(dòng)脈導(dǎo)管的提前閉合。給予妊娠大鼠單劑量≥3mg/kg羅非昔布（基于全身用藥大于人類推薦日服劑量的2倍），可觀察到與治療相關(guān)的動(dòng)脈導(dǎo)管直徑縮小。大鼠和家兔生殖毒性研究表明，劑量達(dá)每天50mg/kg（基于全身用藥分別約為人類推薦日服劑量的29倍和2倍）無發(fā)育異常跡象。但是，動(dòng)物的生殖研究不總是能夠預(yù)見人體反應(yīng)。對(duì)妊娠婦女未進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮蛧?yán)格對(duì)照的研究。只有當(dāng)可能獲得的益處大于對(duì)胎兒可能造成的危害時(shí)，才可在妊娠的前6個(gè)月使用本品。羅非昔布隨哺乳大鼠乳汁分泌，但尚不清楚其是否隨人乳分泌而排出。因?yàn)樵S多藥物隨人乳排出，并且，本品可能有抑制受乳嬰兒前列腺素合成的副作用，應(yīng)綜合考慮藥物對(duì)母親的重要性及對(duì)胎兒的影響，決定停止哺乳或停止用藥。

【藥物相互作用】長期使用華法林治療穩(wěn)定的患者，每日給予本品25mg，凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）升高接近8%。上市后經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)病人服用臨床劑量的本品并同時(shí)服用華法林時(shí)其INR升高，一些病人抗凝功能發(fā)生明顯改變。因此在服用華法林或其類似藥物的病人開始本品治療或調(diào)整本品用藥劑量的最初幾天應(yīng)進(jìn)行INR的監(jiān)測。本品每日12.5mg、25mg和50mg連用7天可以使接受單劑量300mg茶堿的健康個(gè)體血漿茶堿濃度（AUC0～∞）升高38～60%，因此服用茶堿者開始本品治療或調(diào)整本品治療劑量時(shí)應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測茶堿血漿濃度。這些資料表明羅非昔布可以對(duì)細(xì)胞色素P450（CYP）1A2產(chǎn)生中等強(qiáng)度抑制，因此與其它經(jīng)CYP1A2代謝的藥物（如阿米替林、他克林、齊留通）存在潛在的相互作用。同時(shí)給予本品和利福平，本品的血漿濃度下降約50%。所以，當(dāng)本品與利福平同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)考慮使用本品最高推薦劑量。本品每日12.5mg、25mg和50mg用藥7天對(duì)接受每周一次7.5～20mg氨甲喋呤治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的血漿甲氨喋呤濃度AUC0～24h沒有影響。輕、中度高血壓患者，每日用本品25mg，同時(shí)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（貝那普利，10-40mg/日），持續(xù)4周，與單獨(dú)給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑比較，降血壓作用略有減弱（動(dòng)脈壓平均值平均增加2.8mmHg）。當(dāng)本品與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑同時(shí)使用，應(yīng)考慮這一相互作用。上市后有報(bào)道本品可以增加血漿鋰濃度。本品可與小劑量阿司匹林同時(shí)使用。在穩(wěn)定狀態(tài)下，本品每日50mg不影響小劑量（81mg/日）阿司匹林的抗血小板凝集作用。因?yàn)楸酒啡狈?duì)血小板的作用，所以不能用本品代替阿司匹林預(yù)防心血管疾病。同時(shí)服用小劑量阿司匹林和本品與單獨(dú)服用本品相比，消化道潰瘍或其他并發(fā)癥的發(fā)生率要增大。藥物相互作用研究表明，本品對(duì)下列藥物的藥代動(dòng)力學(xué)無重要臨床意義的影響：強(qiáng)的松/強(qiáng)的松龍、口服避孕藥（乙炔雌二醇/炔諾酮35/1）或地高辛?？顾崴?、甲氰咪胍和酮康唑?qū)α_非昔布的藥代動(dòng)力學(xué)無重要臨床意義的影響。

【藥物過量】臨床研究中無過量使用本品的報(bào)告。在臨床研究中，單劑量給予本品達(dá)1000mg和連續(xù)14天多劑量給予本品250mg/日，未發(fā)現(xiàn)顯著毒性。如果發(fā)生過量用藥，應(yīng)使用常規(guī)的支持方法，如清除胃腸道中未吸收的藥物、進(jìn)行臨床監(jiān)測、如有必要，施行支持治療。羅非昔布不能被血液透析，是否可被腹膜透析尚不清楚。

【藥理毒理】本品為環(huán)氧化酶-2（COX-2）的特異性抑制劑（C-2SI）。為一類全新的藥物-昔布類中的一種，用于關(guān)節(jié)炎/鎮(zhèn)痛治療。本品是一種口服的環(huán)氧化酶-2（COX-2）強(qiáng)效特異性抑制劑，無論在臨床治療劑量范圍之內(nèi)還是明顯高于此劑量范圍，本品均顯示出對(duì)COX-2的強(qiáng)效特異性抑制作用。環(huán)氧化酶的功能是合成前列腺素?，F(xiàn)已證實(shí)，環(huán)氧化酶具有兩種異構(gòu)體，即環(huán)氧化酶-1（COX-1）和環(huán)氧化酶-2（COX-2）。COX-1固有地存在于胃、腸、腎及血小板等多種組織中。有證據(jù)表明，COX-1與前列腺素介導(dǎo)的正常生理功能有關(guān)，如胃粘膜保護(hù)、血小板聚集以及維持腎臟功能。非特異性環(huán)氧化酶抑制劑（常見的為NSAIDs）對(duì)COX-1的抑制與胃損傷和包括腎乳頭壞死在內(nèi)的腎毒性有關(guān)。COX-2僅固有地存在于有限的組織中，如腦、腎小球和腎小管等。COX-2可由炎癥刺激誘導(dǎo)而產(chǎn)生。一般認(rèn)為COX-2主要與介導(dǎo)疼痛、炎癥和發(fā)熱的前列腺素合成有關(guān)。所以，特異性抑制COX-2有望緩解這些臨床癥狀和體征而對(duì)胃腸道不產(chǎn)生影響，同時(shí)也可能降低NSAIDs相關(guān)的腎乳頭壞死。本品正是由于這種對(duì)COX-2的特異性抑制作用而發(fā)揮其療效。對(duì)在骨關(guān)節(jié)炎（OA）病人中進(jìn)行的兩項(xiàng)內(nèi)窺鏡研究（安慰劑對(duì)照16周，布洛芬對(duì)照24周）進(jìn)行有預(yù)定義的綜合分析，結(jié)果表明用藥12周本品每日25mg和50mg內(nèi)窺鏡下所見胃十二指腸潰瘍的發(fā)生率與安慰劑相似。12和24周時(shí)兩項(xiàng)研究中胃十二指腸潰瘍的累積發(fā)生率本品均明顯低于布洛芬每日2400mg。在存在高危因素的亞組中（有活動(dòng)性幽門螺桿菌感染、入組時(shí)即患有胃十二指腸糜爛、既往上消化道穿孔、出血、潰瘍（PUB）病史、年齡65歲或以上）本品同樣表現(xiàn)出其優(yōu)越的安全性。本品每日250mg連用7天（為臨床推薦劑量的10-20倍）內(nèi)窺鏡下所見粘膜損傷發(fā)生率與安慰劑相似，明顯低于布洛芬每日2400mg或阿司匹林每日2600mg。對(duì)骨關(guān)節(jié)炎（OA）病人進(jìn)行的另一項(xiàng)內(nèi)窺鏡研究表明用藥12周后，每日同時(shí)服用本品25mg和小劑量阿司匹林81mg組內(nèi)窺鏡下所見胃十二指腸潰瘍的累積發(fā)生率明顯高于每日服用小劑量阿司匹林81mg組，與每日服用布洛芬2400mg組相似。對(duì)同時(shí)服用小劑量阿司匹林和布洛芬尚未進(jìn)行研究。對(duì)8項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行有預(yù)定義的綜合分析顯示本品組（每日12.5mg、25mg或50mg，平均25mg，共3357例）經(jīng)證實(shí)的上消化道PUBs的累積發(fā)生率明顯低于非特異性環(huán)氧化酶抑制劑組（布洛芬、雙氯芬酸或奈丁美酮，共1564例）。此外，本品組發(fā)生上消化道PUB的危險(xiǎn)性下降55%。在一項(xiàng)附加分析中用藥4個(gè)月（安慰劑治療的最長時(shí)限）本品所致的上消化道嚴(yán)重并發(fā)癥（出血、穿孔、梗阻）的發(fā)生率與安慰劑相似，約為非特異性環(huán)氧化酶抑制劑的1/4（本品0.03%，安慰劑0.0%，非特異性環(huán)氧化酶抑制劑0.13%）。在有潰瘍高危因素的人群中本品顯示出同樣的優(yōu)勢。服用本品12個(gè)月由于胃腸道不良反應(yīng)而中斷治療的發(fā)生率明顯降低。12個(gè)月中本品組預(yù)定義的藥物相關(guān)的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯低于非特異性環(huán)氧化酶抑制劑；在治療的最初6個(gè)月這種優(yōu)勢更為突出。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人中進(jìn)行的一項(xiàng)長期、前瞻性研究的結(jié)果也證實(shí)了這一結(jié)論（共8076例）。與萘普生500mg每日兩次相比，羅非昔布每日50mg（為長期應(yīng)用最大推薦劑量的兩倍）發(fā)生PUBs、臨床嚴(yán)重的PUBs和消化道（包括上、下消化道）出血的危險(xiǎn)性明顯降低，其下降值分別為54%、57%和62%。為了觀察胃腸道的完整性，幾項(xiàng)獨(dú)立的研究通過檢測大便失血量、腸道通透的標(biāo)記物等方法，驗(yàn)證了本品每日25mg和50mg所致的胃腸道損傷少于非特異性抑制劑環(huán)氧化酶，與安慰劑相當(dāng)。膝或髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎病人的臨床研究發(fā)現(xiàn)，本品每日12.5mg和25mg的療效與雙氯芬酸（50mg，每日三次）和布洛芬（800mg，每日三次）相當(dāng)。本品使OA病人的癥狀和體征明顯改善，包括疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)壓痛和功能障礙。對(duì)于手和脊柱等其它部位的骨關(guān)節(jié)炎本品同樣有效。用藥后第一個(gè)評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn)，也就是一周時(shí)本品即顯示出臨床療效，而且療效維持至一年。用藥后一年通過影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)本品對(duì)于軟骨的效用，發(fā)現(xiàn)本品組膝關(guān)節(jié)間隙狹窄與雙氯芬酸組相似。在臨床研究中，本品在數(shù)種急性疼痛模型（拔牙后疼痛、整形外科術(shù)后疼痛和原發(fā)性痛經(jīng)）中顯示其鎮(zhèn)痛療效且具有解熱作用。臨床前安全性資料臨床前研究發(fā)現(xiàn)羅非昔布無基因毒性、致突變和致癌作用。在多次給藥的毒性研究中已證實(shí)本品的安全治療范圍明顯高于非特異性環(huán)氧化酶抑制劑。在大劑量用藥時(shí)，可以見到藥理學(xué)介導(dǎo)的作用也被放大。對(duì)于生殖系統(tǒng)的影響參見妊娠和哺乳章節(jié)。

【藥代動(dòng)力學(xué)】在推薦劑量12.5mg和25mg本品口服吸收良好。平均口服生物利用度約為93%。每日25mg給藥至穩(wěn)態(tài)，空腹給藥約2小時(shí)后達(dá)到血漿峰值濃度（幾何均數(shù)Cmax=O.305μg/ml）。平均曲線下面積（AUC24h）為3.87μg·hr/ml。本品片劑與口服懸液生物等效。標(biāo)準(zhǔn)餐對(duì)本品25mg的吸收程度和速率不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。臨床研究中本品給藥不受食物的影響。特殊人群老年人、輕中度腎功能不全（肌酐清除率30-80ml/min）以及輕度肝功能不全者（Child-Pugh5-6分）服用本品無需調(diào)整藥物劑量。中度肝功能不全患者（Child-Pugh7-9分），推薦服用最低劑量本品。長期服用本品每日最大推薦劑量為12.5mg。尚無嚴(yán)重肝功能損害者（Child-Pugh>9分）的臨床用藥資料。尚無肌酐清除率在30ml/min以下患者的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。

【有效期】24月。

【批準(zhǔn)文號(hào)】J20030130。

【生產(chǎn)企業(yè)】默沙東(中國)有限公司。

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（實(shí)習(xí)編輯：李嘉穎）