素比伏為薄膜衣片,除去包衣后顯白色至微黃色。主要成份為替比夫定,化學(xué)名:1-((2S,4R,5S)-4-羥基-5-羥甲基四氫呋喃-2-y1)-5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮。那么,素比伏的耐藥性是怎樣呢?
素比伏是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物,素比伏具有抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBVDNA)聚合酶的活性。素比伏可被細(xì)胞激酶磷酸化,轉(zhuǎn)化為具有活性的三磷酸鹽形式,三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為14小時。素比伏中的替比夫定-5′-三磷酸鹽通過與HBVDNA聚合酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)的天然底物-胸腺嘧啶-5′-三磷酸鹽競爭,抑制該酶活性。素比伏中的替比夫定-5′-三磷酸鹽摻入病毒DNA可導(dǎo)致DNA鏈合成終止,從而抑制HBV復(fù)制。
素比伏用于有病毒復(fù)制證據(jù)以及有血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT或AST)持續(xù)升高或肝組織活動性病變證據(jù)的慢性乙型肝炎成人患者。素比伏同時是HBV第一條鏈(EC50=O.4-1.3μM)與第二條鏈(EC50=0.12-0.24μM)合成的抑制劑,而且對第二條鏈的抑制作用更明顯。素比伏中的替比夫定-5′-三磷酸鹽即使在濃度達(dá)到100μM時對人細(xì)胞DNA聚合酶α、β或γ也沒有抑制作用。素比伏在濃度達(dá)l0μM時,素比伏在HepG2細(xì)胞中沒有發(fā)現(xiàn)明顯的線粒體毒性。
素比伏的耐藥性:在全球注冊的Ⅲ期試驗(yàn)(NV-02B-007GLOBE研究)的治療人群分析中,每日接受替比夫定600毫克治療的初治患者中,第52周時分別有59%(252/430)的HBeAg陽性患者和89%(202/227)的HBeAg陰性患者的HBVDNA達(dá)到了檢測不到的水平(<300拷貝/mL)。那些接受治療超過52周的患者中,分別有58%(243/418)的HBeAg陽性患者和85%(190/224)的HBeAg陰性患者的HBVDNA在104周或者兩年治療結(jié)束時達(dá)到了檢測不到的水平。
基于對HBeAg陽性和陰性患者替比夫定治療人群的分析,第52周和104周累計(jì)的基因型耐藥率(發(fā)生在rtM204I/V點(diǎn)突變)分別為7%和22%。對182例可評價的替比夫定治療失敗患者(有DNA擴(kuò)增且治療16周以上)進(jìn)行基線配對的基因型分析,顯示rtM204I/V點(diǎn)突變與病毒學(xué)失敗(HBVDNA復(fù)制≥1000拷貝/ml)和病毒反彈(比最低值增加≥1log10)相關(guān)。rtM204l突變是最常發(fā)生的突變,在可評價人群中的143/182(79%)可檢測到,并常伴有rtL80I/V和rtLl80M突變。rtM204I突變不常伴rtV27A,rtL82M,rtVl73L,rtTl84I/S,rtA200V,rtL229F/V/W和rtR289K的突變。接受替比夫定治療的患者中有16例發(fā)生181S/T氨基酸置換。其中8例有rtM204I/V突變但沒有rtAl81突變,1例患者同時發(fā)生rtM204I/V突變和rtAl81T突變。
替比夫定在基線病毒載量較高的患者中的基因型耐藥率較高,但是在第24周HBVDNA復(fù)制小于300拷貝/ml的患者中基因型耐藥率低。HBeAg陽性患者104周時,替比夫定的基因型耐藥率在基線HBVDNA≥9log10拷貝/ml的患者中為32%(95/293);在基線HBVDNA小于9log10拷貝/ml的患者中為15%(20/136)。HBeAg陰性患者104周時,替比夫定的基因型耐藥率在基線HBVDNA≥7log10拷貝/ml的患者中為17%(22/132);在基線HBVDNA小于7log10拷貝/ml的患者中為5%(5/95)。24周時HBVDNA未能小于300拷貝/ml的HBeAg陽性患者104周時的基因型耐藥率為41%(97/239);而24周時未能檢測到DNA水平(DNA復(fù)制小于300拷貝/mL)的患者104周時的基因型耐藥率僅為9%(18/190)。在HBeAg陰性患者中,24周時HBVDNA未能小于300拷貝/ml的患者,104周時的基因型耐藥率為35%(15/43),而24周時未能檢測到DNA水平(DNA復(fù)制小于300拷貝/mL)的患者104周時的基因型耐藥率為7%(12/184)。
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(實(shí)習(xí)編緝:邵澤妹)
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