西格列汀二甲雙胍片(II)(捷諾達(dá))是DPP-4抑制劑西格列汀與二甲雙胍的復(fù)方制劑，降糖作用顯著，持久平穩(wěn)，比傳統(tǒng)降糖藥更具安全性，是國內(nèi)外降糖臨床一線用藥，適用于2型糖尿病。

那么，西格列汀二甲雙胍片的毒性如何？

西格列汀二甲雙胍片(II)(捷諾達(dá))配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。

西格列汀二甲雙胍片(II)(捷諾達(dá))的毒理研究：目前還沒有開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來評(píng)價(jià)捷諾達(dá)的致癌性、致突變、生殖力損傷及對(duì)繁殖能力的影響。以下數(shù)據(jù)根據(jù)西格列汀和二甲雙胍單藥治療的研究以及在犬中進(jìn)行的為期16周的西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療的毒性研究結(jié)果獲得。

急性毒性：磷酸西格列?。捍笫罂诜鞲窳型『蟮慕瓢霐?shù)致死量＞3000mg/kg（最大測(cè)試劑量）?？紤]到藥物的成人推薦劑量為每日100mg，因此這個(gè)劑量等同于人體暴露量的200倍以上。小鼠口服西格列汀后的近似半數(shù)致死量約為4000mg/kg?？紤]到藥物的成人推薦劑量為每日100mg，因此這個(gè)劑量等同于人體暴露量的385倍以上。

慢性毒性：西格列汀和二甲雙胍：目前已經(jīng)在試驗(yàn)犬身上開展了捷諾達(dá)的臨床前毒代動(dòng)力學(xué)和口服毒性研究。在一項(xiàng)為期16周的口服藥物毒性研究中，雌犬被分為不同的試驗(yàn)組，分別服用20mg/kg/日的二甲雙胍，或在此基礎(chǔ)上加服2mg/kg/日、10mg/kg/日或50mg/kg/日的西格列汀。在高劑量聯(lián)合治療組觀察到了一過性共濟(jì)失調(diào)和/或震顫。在早先的研究中，單獨(dú)口服西格列汀50mg/kg/日的試驗(yàn)犬也曾出現(xiàn)過這種現(xiàn)象。因此考慮這種現(xiàn)象是西格列汀所致。這一試驗(yàn)中，治療相關(guān)改變的無作用劑量水平為西格列汀10mg/kg/日+二甲雙胍20mg/kg/日，試驗(yàn)動(dòng)物的西格列汀暴露量約為臨床上人類暴露劑量100mg/日的6倍；試驗(yàn)動(dòng)物的二甲雙胍暴露量約為臨床上人類暴露劑量2000mg/日的2.5倍。

致癌性：磷酸西格列?。涸谛坌院痛菩源笫笾羞M(jìn)行了為期2年的口服西格列汀50mg/kg/日、150mg/kg/日和500mg/kg/日的致癌性研究。研究觀察到高劑量雄性大鼠的肝臟腺瘤和肝癌的發(fā)生率增高，高劑量雌性大鼠的肝癌發(fā)生率增高?；诔扇说耐扑]劑量為100mg/日，大鼠的這一劑量大約為人體暴露量的58倍。在大鼠中，這一劑量水平與肝中毒密切相關(guān)。當(dāng)藥物劑量≤150mg/kg/日時(shí)沒有觀察到肝臟腫瘤形成，這一劑量大約為人體暴露量的19倍（按100mg的推薦劑量計(jì)）。已發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)的肝臟毒性與肝臟腫瘤的形成有關(guān)，所以這一高劑量引發(fā)的慢性肝臟毒性會(huì)繼發(fā)引起大鼠肝臟腫瘤發(fā)生率的增高。尚不清楚上述結(jié)果對(duì)于人類的臨床意義。鹽酸二甲雙胍：以大鼠（治療持續(xù)104周）和小鼠（治療持續(xù)91周）為研究對(duì)象的動(dòng)物試驗(yàn)，考察了藥物最高劑量分別達(dá)到并包括900mg/kg/日和1500mg/kg/日時(shí)的長期致癌性。折算到等體表面積進(jìn)行比較，這兩個(gè)劑量均大約為成人日最大推薦劑量2000mg的4倍左右。在雄性和雌性小鼠中都沒有發(fā)現(xiàn)任何證據(jù)證明二甲雙胍具有致癌性。同樣地，在雄性大鼠中也沒有觀察到二甲雙胍的潛在的致腫瘤活性。然而，在服用900mg/kg/日的雌性大鼠中發(fā)現(xiàn)良性子宮息肉的發(fā)生率有所上升。

致突變性：磷酸西格列?。阂幌盗?a name='InnerLinkKeyWord' href='//m.coldnoir.com/yuer/beiyun/ysyc/' target='_blank'>遺傳毒理學(xué)研究表明西格列汀不會(huì)引起突變或斷裂，包括Ames細(xì)菌試驗(yàn)、中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體變異試驗(yàn)、CHO細(xì)胞體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)、體外大鼠肝細(xì)胞DNA堿性洗脫試驗(yàn)及體內(nèi)微核試驗(yàn)。鹽酸二甲雙胍：在下面的體外試驗(yàn)中，沒有證據(jù)表明二甲雙胍具有致突變的潛力：Ames試驗(yàn)（S.typhimurium）、基因突變測(cè)試（小鼠淋巴瘤細(xì)胞），或染色體突變?cè)囼?yàn)（人淋巴細(xì)胞）。體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)的結(jié)果也是陰性的。

生殖：磷酸西格列?。航慌淝凹敖慌淦谛坌院痛菩源笫罂诜鞲窳型∽罡哌_(dá)1000mg/kg/日（最高大約為100倍的人體暴露量，按成人日推薦劑量100mg/日計(jì)）的情況下，未觀察到對(duì)生殖力的不良反應(yīng)。鹽酸二甲雙胍：雄性和雌性大鼠給予二甲雙胍高達(dá)600mg/kg/日（按體表面積折算，大約為人類最高推薦劑量的3倍）的情況下，大鼠的生育能力未受到影響。

發(fā)育：磷酸西格列?。涸诖笫蠛屯玫钠鞴侔l(fā)育期，大鼠口服給予最高達(dá)250mg/kg劑量的西格列汀或兔子口服給予最高達(dá)125mg/kg劑量的西格列汀都不會(huì)產(chǎn)生致畸作用。當(dāng)大鼠口服西格列汀達(dá)到1000mg/kg/日時(shí)，其后代出現(xiàn)與治療相關(guān)的胎兒肋骨畸形（缺失、發(fā)育不全和波形肋骨）的發(fā)生率會(huì)略有升高。無反應(yīng)劑量水平是250mg/kg/日（大約為人體暴露量的32倍，按成人日推薦劑量為100mg/日計(jì)）。當(dāng)大鼠口服西格列汀達(dá)到1000mg/kg/日時(shí)，可觀察到治療相關(guān)的后代雄、雌鼠斷奶前平均體重下降和后代雄鼠斷奶后體重增加。

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（實(shí)習(xí)編輯：楊春鳳）