使用藥物的時候總是要注意各個方面的問題，如配配伍禁忌，藥物過量，藥理作用等等，那么，那么，沙格列汀片的藥理毒理是怎樣子的？

沙格列汀片的藥理毒理：

藥理作用

沙格列汀是二肽基肽酶4（DPP4）競爭性抑制劑，可降低腸促胰島激素的失活速率，增高其血液濃度，從而以葡萄糖依賴性的方式減少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖濃度。餐后，從小腸釋放到血液中的腸促胰島激素濃度升高，如胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP），促進(jìn)胰腺β細(xì)胞以葡萄糖依賴性的方式釋放胰島素，而DPP4會使其失活。GLP-1還可抑制胰腺α細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生。2型糖尿病患者的GLP-1濃度下降，但GLP-1的腸促胰島效應(yīng)依然存在。

藥效學(xué)：

2型糖尿病患者給予沙格列汀后，對DPP4活性的抑制作用能維持24小時。口服糖負(fù)荷或進(jìn)餐后，DPP4的這種抑制作用能使循環(huán)中的活性GLP-1和GIP水平增加2-3倍，同時降低胰高糖素濃度，刺激胰腺β細(xì)胞葡萄糖依賴性釋放胰島素。胰島素釋放的增加和胰高糖素的減少導(dǎo)致空腹血糖濃度降低，口服糖負(fù)荷時或餐后血糖漂移減少。

心臟電生理：在一項由40例健康志愿者參與的隨機、雙盲、安慰劑對照、四向交叉、莫西沙星陽性對照的試驗中，沙格列汀日劑量達(dá)到40mg時（MRHD的8倍）沒有發(fā)生有臨床意義的QTc間期延長或心率改變。

毒理研究

重復(fù)給藥毒性：

大鼠經(jīng)口給予沙格列汀2、20、100mg/kg連續(xù)6個月，劑量≥20mg/kg可見脾臟重量增加，伴有淋巴樣增生，肺組織細(xì)胞增多癥；雌性動物中出現(xiàn)眼腺的單核細(xì)胞浸潤。

犬經(jīng)口給予沙格列汀1、5、10mg/kg連續(xù)12個月，5、10mg/kg劑量下可見胃腸道毒性，中央靜脈周圍輕度混合性肝臟浸潤/炎癥(中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞，淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)，動物足墊表皮出現(xiàn)極輕度至輕度的糜爛。1mg/kg劑量下沙格列汀及其代謝產(chǎn)物（BMS-510849）的AUC分別為MRHD時的4倍和2倍。

獼猴經(jīng)口給予沙格列汀0.03、0.3、3mg/kg連續(xù)3個月，3mg/kg劑量下可見動物足部和/或尾部發(fā)生多灶性皮損/疤痕，多組織輕度單核細(xì)胞浸潤以及脾臟、胸腺和/或骨髓淋巴組織輕度增生。上述均為可逆性改變。0.3mg/kg劑量下沙格列汀及其代謝產(chǎn)物AUC為MRHD時的1-3倍。

遺傳毒性：沙格列汀Ames試驗、體外人淋巴細(xì)胞遺傳學(xué)試驗、大鼠外周血淋巴細(xì)胞在體/體外染色體畸變試驗、大鼠微核試驗及大鼠在體DNA修復(fù)試驗結(jié)果均為陰性。主要代謝產(chǎn)物BMS-510849Ames試驗結(jié)果為陰性。

生殖毒性：

雄性大鼠從交配前2周、交配期直至計劃處死持續(xù)經(jīng)口給予沙格列汀，約為4周；雌性大鼠自交配前至妊娠第7天持續(xù)經(jīng)口給予沙格列汀2周。在暴露量（以AUC計）約為人最高推薦劑量5mg（MRHD）的603倍（雄性）和776倍（雌性）時，未見對生育力的影響。在引起母體毒性的更高劑量（約為MRHD的2069倍和6138倍）時，胎仔骨吸收增加。在劑量為MRHD的6138倍時，大鼠動情周期延長、生育力降低、黃體數(shù)和著床數(shù)減少。

大鼠給予沙格列汀240mg/kg后可見骨盆閉合不完全，發(fā)育遲緩，該劑量約MRHD時沙格列汀暴露量（以AUC計）的1503倍、活性代謝物暴露量的66倍。在劑量為MRHD下沙格列汀暴露量的7986倍、活性代謝物暴露量的328倍時，可見母體毒性和胎仔體重降低。家兔給予出現(xiàn)母體毒性的劑量200mg/kg，約為MRHD暴露量的1432和992倍，可見骨骼變異。大鼠合并給予二甲雙胍和沙格列?。ㄉ掣窳型RHD的21倍）后，未見畸形。二甲雙胍和更高劑量的沙格列?。ㄉ掣窳型RHD的109倍）合用后，可見同一個母體的兩個胎仔發(fā)生顱脊柱裂（罕見的神經(jīng)管缺陷，表現(xiàn)為頭骨和脊柱閉合不全）。上述試驗中二甲雙胍的暴露量相當(dāng)于人2000mg/天時暴露量的4倍。

雌性大鼠在妊娠第6天至哺乳第20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量（相當(dāng)于MRHD下沙格列汀暴露量≥1629倍，活性代謝物暴露量的53倍）時可見雌性和雄性子代體重降低，未見子代功能性或行為毒性。

致癌性：小鼠2年致癌性試驗中，經(jīng)口給予沙格列汀50、250和600mg/kg/日，大鼠2年致癌性試驗中，經(jīng)口給予沙格列汀25、75、150和300mg/kg/日，未見腫瘤發(fā)生率增加。小鼠最高劑量約相當(dāng)于人MRHD時暴露量（以AUC計）的900倍(雄性動物)和1210倍(雌性動物)，大鼠中暴露量約相當(dāng)于人MRHD時的370倍(雄性動物)和2300倍(雌性動物)。

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（實習(xí)編輯：李建雄）