使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問(wèn)題，那么，硫酸茚地那韋膠囊的藥理毒理是怎樣的？

硫酸茚地那韋膠囊的藥理毒理：

藥理作用

硫酸茚地那韋是一種人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑。

作用機(jī)理：HIV蛋白酶是在傳染性HIV中發(fā)現(xiàn)的使病毒聚合蛋白前體裂解成單個(gè)功能蛋白的一種酶。茚地那韋可與該蛋白酶的活性部位結(jié)合并抑制其活性。這種抑制作用阻斷了病毒聚合蛋白裂解，導(dǎo)致不成熟的非傳染性病毒顆粒形成。

體外抗病毒活性：HIV對(duì)茚地那韋的體外敏感性與人體內(nèi)茚地那韋對(duì)HIV復(fù)制的抑制率的相關(guān)性尚未確立。HIV變異體(包括適應(yīng)于實(shí)驗(yàn)室的變異體、初期臨床分離株和對(duì)核苷類似物及非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥的臨床分離株)經(jīng)常感染不同類型的細(xì)胞，采用淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞起源的細(xì)胞株和外周血淋巴細(xì)胞測(cè)定了茚地那韋對(duì)上述病毒株的體外活性，結(jié)果其IC95范圍為25～100nM。在與核苷類似物齊多夫定、地丹諾辛及一種非核苷類抑制劑合并用藥的體外研究中，茚地那韋顯示出協(xié)同作用。

耐藥性：在一些使用茚地那韋的患者上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了對(duì)該藥敏感性下降的HIV分離株。病毒的耐藥性與突變?cè)黾佑嘘P(guān)，這些突變導(dǎo)致病毒蛋白酶上替換氨基酸的表達(dá)。已證實(shí)11個(gè)氨基酸殘基位點(diǎn)的替換與耐藥性有關(guān)。耐藥性由這些位點(diǎn)多種氨基酸替換的共同表達(dá)所介導(dǎo)，更高程度的耐藥通常與更大量的替換有關(guān)。

交叉耐藥性：茚地那韋與蛋白酶抑制劑ritonavir之間有完全交叉耐藥性。茚地那韋與其它HIV蛋白酶抑制劑之間也觀察到不同程度的交叉耐藥性。

毒理研究

遺傳毒性：Ames試驗(yàn)、體外DNA片斷堿性洗脫試驗(yàn)、體內(nèi)外染色體畸變?cè)囼?yàn)、體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞誘變?cè)囼?yàn)均未見本品有致突變作用或遺傳毒性。

生殖毒性：在全身暴露量相當(dāng)于或略高于臨床劑量下的人體暴露量時(shí)，未見雌性大鼠的交配、生育力、胎仔存活率及雄性大鼠的交配行為產(chǎn)生與給藥相關(guān)的影響。另外，未給藥的雌性動(dòng)物與給藥后的雄性動(dòng)物交配，也未見生育力受影響。

分別對(duì)家兔、犬和大鼠進(jìn)行了致畸敏感期毒性研究，劑量分別達(dá)240、80和640mg/kg/日。這些試驗(yàn)的最高劑量所產(chǎn)生的全身暴露量相當(dāng)于或略高于人體暴露量。結(jié)果未見家兔和犬產(chǎn)生與給藥相關(guān)的外觀、內(nèi)臟或骨骼改變。未見大鼠產(chǎn)生與給藥相關(guān)的外觀和內(nèi)臟改變，但大鼠可見與給藥相關(guān)的肋骨增加(相當(dāng)于或低于人體暴露量時(shí))和頸肋增加(相當(dāng)于或略高于人體暴露量時(shí))。在以上三種動(dòng)物中未見胚胎/胎仔存活率或胎仔重量受影響。

家兔母體給予本品240mg/kg/日后1小時(shí)，在胎仔血漿中檢測(cè)不到該藥，給藥2小時(shí)后胎仔血漿藥物水平約為母體的3%。犬母體給予本品80mg/kg/日后1小時(shí)和2小時(shí)，胎仔血漿藥物水平約為母體的50%。大鼠母體給予本品40和640mg/kg/日后1小時(shí)和2小時(shí)，胎兒血漿藥物水平分別約為母體的10～15%和10～20%。

妊娠最后3個(gè)月的獼猴及新生獼猴分別給予本品，劑量均達(dá)160mg/kg，每日兩次。新生猴給藥時(shí)，茚地那韋可引起新生動(dòng)物短暫的生理性高膽紅素血癥加劇，其血清膽紅素值約為對(duì)照組動(dòng)物的4倍。但在獼猴妊娠最后3個(gè)月給藥，其新生猴未見類似的反應(yīng)。對(duì)于獼猴，母體給藥40、80、160mg/kg，每日兩次后1小時(shí)，胎仔血漿藥物水平約為母體的1～2%。

哺乳期大鼠試驗(yàn)提示茚地那韋可分泌至乳汁中。茚地那韋是否可分泌至人乳汁中尚不清楚。

致癌性：用小鼠和大鼠進(jìn)行了致癌性研究。未見本品引起小鼠腫瘤發(fā)生率增加；大鼠的最高給藥劑量為640mg/kg/日(大鼠的日全身暴露量約為臨床劑量下人體暴露量的1.3倍)時(shí)，僅見雄鼠甲狀腺腺瘤的發(fā)生率明顯地增加。

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（實(shí)習(xí)編輯：李建雄）