那格列奈片，主要成份是那格列奈，可以單獨(dú)用于經(jīng)飲食和運(yùn)動(dòng)不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人。那么，那格列奈片的說(shuō)明書(shū)有哪幾點(diǎn)？請(qǐng)?jiān)敿?xì)說(shuō)明？

那格列奈片是處方藥，其詳細(xì)說(shuō)明書(shū)有如下幾點(diǎn)：

【主要成份】活性成份：那格列奈。

【性狀】粉紅色圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色

【適應(yīng)癥/功能主治】本品可以單獨(dú)用于經(jīng)飲食和運(yùn)動(dòng)不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人。也可用于使用二甲雙胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人，采用與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，但不能替代二甲雙胍。

【用法用量】本品的常用劑量為餐前120mg，可單獨(dú)應(yīng)用，也可與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，劑量應(yīng)根據(jù)定期的HbA1c檢測(cè)結(jié)果調(diào)整。因?yàn)槟歉窳心蔚闹饕委熥饔檬墙档筒蜁r(shí)血糖（其為HbA1c的重要構(gòu)成成份），也可通過(guò)餐后1—2小時(shí)血糖來(lái)監(jiān)測(cè)那格列奈的治療效果。在臨床試驗(yàn)中，那格列奈通常于主餐即早餐、午餐和晚餐前服用。對(duì)于治療初始時(shí)HbA1c水平接近治療目標(biāo)的患者（即HbA1c[7.5%），可采用單獨(dú)應(yīng)用或者與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，餐前服用那格列奈60mg即可，根據(jù)治療的效果調(diào)整劑量。肝損害患者的劑量對(duì)輕度至中度肝病患者藥物劑量不需調(diào)整。輕度至中度肝功能不全的2型糖尿病患者，那格列奈的生物利用度和半衰期與健康人相比其差別未達(dá)到有臨床意義的程度。尚未對(duì)嚴(yán)重肝病患者服藥情況進(jìn)行研究，因此嚴(yán)重肝病患者應(yīng)慎用那格列奈。腎損害患者的劑量腎損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。在中度至嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率15-50ml/min/1.73m[sup]2[/sup]）的糖尿病患者和需透析的患者，那格列奈的生物利用度和半衰期與健康人相比，其差別未達(dá)到具有臨床意義的程度。

【禁忌】那格列奈在下列患者中禁用：1、對(duì)藥物的活性成分或任何賦型劑過(guò)敏2、1型糖尿?。ㄒ葝u素依賴型糖尿病）3、糖尿病酮癥酸中毒4、妊娠和哺乳（參看：【孕婦及哺乳期婦女用藥】）5、重度感染、手術(shù)前后或有嚴(yán)重外傷的患者慎用。

【注意事項(xiàng)】1、低血糖：本品可以引起低血糖現(xiàn)象，其發(fā)生的頻率與糖尿病嚴(yán)重程度、血糖控制水平、以及病人其他相關(guān)情況有關(guān)。老年病人、營(yíng)養(yǎng)不良的病人、伴有腎上腺、垂體功能不全或嚴(yán)重腎損傷的病人對(duì)降糖藥比較敏感，易發(fā)生低血糖。劇烈運(yùn)動(dòng)、飲酒、腹瀉嘔吐、進(jìn)食減少、或合用其他抗糖尿病藥物時(shí)，低血糖的危險(xiǎn)性增加。對(duì)伴有自主神經(jīng)病變或合并使用β-受體阻滯劑者發(fā)生低血糖時(shí)難以被認(rèn)識(shí)。那格列奈必須餐前口服，以減少低血糖的危險(xiǎn)。病人不準(zhǔn)備進(jìn)食時(shí)，不可服用那格列奈。那格列奈必須慎用于伴有中重度肝功能損害的病人。2、血糖控制失常：當(dāng)病人伴有發(fā)熱、感染、創(chuàng)傷或手術(shù)時(shí)血糖可以暫時(shí)性升高。此時(shí)應(yīng)使用胰島素代替那格列奈。那格列奈使用一段時(shí)期后，可以發(fā)生繼發(fā)失效或藥效減弱。本品具有快速促進(jìn)胰島素分泌的作用。該作用點(diǎn)與磺酰脲類(lèi)制劑相同。但本品與磺酰脲類(lèi)制劑的相加、相乘的臨床效果以及安全性尚未被證實(shí)，所以不能與磺酰脲類(lèi)制劑并用。與其它口服抗糖尿病藥物合用可增加低血糖的危險(xiǎn)。3、對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響：應(yīng)提醒患者駕駛或操縱機(jī)器時(shí)采取預(yù)防措施避免低血糖。

【兒童用藥】尚未對(duì)那格列奈在兒童患者中使用的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此，不推薦兒童使用那格列奈。

【老年患者用藥】未觀察到老年患者和普通人群間在藥物安全性和有效性方面有差異。此外年齡不影響那格列奈的藥代動(dòng)力學(xué)特征。因此對(duì)于老年患者沒(méi)有必要調(diào)整劑量。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】那格列奈對(duì)小鼠和兔無(wú)致畸作用。尚無(wú)妊娠婦女服用此藥的經(jīng)驗(yàn)，因此，無(wú)法估計(jì)人類(lèi)妊娠時(shí)那格列奈的安全性。與其它口服抗糖尿病藥物一樣，妊娠時(shí)不推薦使用那格列奈。那格列奈口服后可自小鼠乳汁中排出。盡管尚不清楚那格列奈是否能從人乳汁中排出，母乳喂養(yǎng)嬰兒出現(xiàn)低血糖的可能性是存在的。因此，那格列奈不應(yīng)用于哺乳期婦女。

【藥物相互作用】體內(nèi)及體外的試驗(yàn)得出的數(shù)據(jù)表明那格列奈主要通過(guò)細(xì)胞色素P450酶CYP2C9（70%）代謝，部分通過(guò)CYP3A4（30%）代謝。那格列奈能夠抑制甲苯磺丁脲（一種CYP2C9的底物）在體外的代謝。體外實(shí)驗(yàn)表明該藥對(duì)CYP3A4的代謝反應(yīng)無(wú)抑制作用。這些發(fā)現(xiàn)說(shuō)明，該藥與其它藥物間出現(xiàn)具有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)方面相互作用的潛在可能性較低。那格列奈對(duì)下列藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征無(wú)影響：華法令（CYP3A4和CYP2C9的底物）、雙氯芬酸（CYP2C9的底物）、曲格列酮（CYP3A4誘導(dǎo)劑）和地高辛。因此合用時(shí)無(wú)論那格列奈、地高辛、華法令或雙氯芬酸均無(wú)需調(diào)整劑量。同樣，那格列奈與其它口服抗糖尿病藥物，如與二甲雙胍或格列苯脲間不存在具有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)方面的相互作用。與苯磺唑酮（高效選擇性CYP2C9抑制劑）聯(lián)合用藥，可以觀察到健康的受試者的那格列奈AUC(28%)有一定的增加，而平均Cmax及消除半衰期沒(méi)有變化。當(dāng)那格列奈與CYP2C9抑制劑聯(lián)合用藥時(shí)，藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)和低血糖的危險(xiǎn)不能排除。那格列奈與血清蛋白的結(jié)合率較高（98%），主要是與白蛋白結(jié)合。體外用蛋白結(jié)合率高的藥物進(jìn)行的替換實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它們對(duì)那格列奈的蛋白結(jié)合無(wú)影響。這些藥物是速尿、心得安、卡托普利、尼卡地平、普伐他汀、格列苯脲、華法令、苯妥英鈉、乙酰水楊酸、甲磺丁脲和二甲雙胍。同樣，那格列奈對(duì)心得安、格列本脲、尼卡地平、華法令、苯妥英鈉、乙酰水楊酸和甲磺丁脲的血清蛋白結(jié)合無(wú)影響。醫(yī)師應(yīng)考慮一些對(duì)糖代謝有影響的藥物與那格列奈的相互作用：口服抗糖尿病藥的降血糖作用可被某些藥物所加強(qiáng)，這些藥物包括非甾體類(lèi)抗炎藥、水楊酸鹽、單胺氧化酶抑制劑和非選擇性β-腎上腺素能阻滯劑?？诜固悄虿∷幍慕笛亲饔每杀荒承┧幬锼魅?，這些藥物包括噻嗪類(lèi)、可的松、甲狀腺制劑和類(lèi)交感神經(jīng)藥。接受那格列奈治療的患者加用或停用上述藥物時(shí)應(yīng)嚴(yán)密觀察血糖的變化。

【藥物過(guò)量】臨床研究顯示，逐漸增加那格列奈的劑量至每日720毫克共服用7天時(shí)患者仍可耐受。無(wú)那格列奈過(guò)量的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)。然而，藥物過(guò)量可增強(qiáng)降血糖作用，出現(xiàn)低血糖癥狀。對(duì)不伴有意識(shí)喪失或神經(jīng)癥狀的低血糖癥狀，均可通過(guò)口服葡萄糖、調(diào)整藥物劑量或/和進(jìn)食來(lái)治療。出現(xiàn)昏迷、癲癇發(fā)作或其它神經(jīng)癥狀的低血糖反應(yīng)需靜脈注射葡萄糖來(lái)治療。由于那格列奈的蛋白結(jié)合率較高，因此透析不是一個(gè)將其從血液中清除的有效方法。

【藥理毒理】1、藥理作用：那格列奈為氨基酸衍生物，為口服抗糖尿病藥，用于2型糖尿病人的治療。那格列奈的作用依賴于胰島β細(xì)胞的功能。那格列奈通過(guò)與β細(xì)胞膜上的ATP敏感性K[sup]+[/sup]通道受體結(jié)合并將其關(guān)閉，使細(xì)胞去極化，鈣通道開(kāi)放，鈣內(nèi)流，刺激胰島素的分泌，降低血糖。那格列奈促胰島素分泌作用依賴于葡萄糖水平，在葡萄糖水平較低時(shí)，促胰島素分泌減弱。那格列奈有高度的組織選擇性，與心肌和骨骼肌的親和力低。2、毒理研究：①遺傳毒性：Ames實(shí)驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)未見(jiàn)本品有致突變作用。②生殖毒性：大鼠給藥劑量達(dá)600mg/kg時(shí)（約為人臨床治療劑量120mg，每日3次餐前口服暴露量的16倍），對(duì)生育力無(wú)影響。大鼠給藥劑量達(dá)1000mg/kg時(shí)（約為人臨床治療劑量120mg，每日3次餐前口服暴露量的60倍），未見(jiàn)致畸胎作用。兔給予劑量為500mg/kg時(shí)（約為人臨床治療劑量120mg，每日3次餐前口服暴露量的40倍），胚胎發(fā)育有不利影響，出現(xiàn)膽囊發(fā)育不全或小膽囊的發(fā)生率增加。目前尚無(wú)充分的和嚴(yán)格對(duì)照的孕婦臨床研究資料。懷孕期不應(yīng)使用。那格列奈可通過(guò)大鼠乳汁分泌，其在乳汁與血漿中的AUC0-48h的比值為1：4。大鼠給予那格列奈1000mg/kg（約為人臨床治療劑量120mg，每日3次餐前口服暴露量的60倍），其后代體重較輕。目前尚不知道那格列奈是否在人乳中排出，因?yàn)楹芏嗨幬飶娜巳橹信懦?，那格列奈不?yīng)用于哺乳期婦女。③致癌性：大鼠連續(xù)2年給予那格列奈，劑量達(dá)900mg/kg/日，其AUC暴露量在雄性、雌性動(dòng)物上分別為人臨床治療劑量（120mg，每日3次餐前口服）的30和40倍；B6C3F1小鼠連續(xù)2年給予那格列奈，劑量達(dá)400mg/kg/日，其AUC暴露量在雄性、雌性動(dòng)物上分別為人臨床治療劑量（120mg，每日3次餐前口服）的10倍和30倍，均未發(fā)現(xiàn)致癌性。

【藥代動(dòng)力學(xué)】1、吸收和生物利用度：餐前服用那格列奈片后那格列奈迅速吸收，藥物濃度平均峰值通常出現(xiàn)在服藥1小時(shí)內(nèi)。以溶液形式口服時(shí)，那格列奈幾乎完全并迅速吸收（≥90%）。口服的絕對(duì)生物利用度約為72%。每日三餐前給2型糖尿病患者那格列奈60～240mg共1周后，那格列奈顯示出線性的藥代動(dòng)力學(xué)特征，AUC和Cmax均如此。并且Tmax不依賴于藥物劑量。2、分布：依據(jù)靜脈給藥數(shù)據(jù)估計(jì)的那格列奈穩(wěn)態(tài)分布容積大約是10升。體外研究表明那格列奈大部分（97～99%）與血漿蛋白結(jié)合，主要是血漿白蛋白和少量的α1酸性糖蛋白。在那格列奈0.1～10μg/ml的測(cè)試范圍內(nèi)其與血漿蛋白結(jié)合的能力與藥物濃度無(wú)關(guān)。3、代謝：那格列奈在清除前主要通過(guò)混合功能氧化酶系代謝。在人主要的代謝產(chǎn)物來(lái)自于異丙基側(cè)鏈的羥化，羥化或發(fā)生于次甲基碳原子或發(fā)生于某一甲基基團(tuán)，其活性分別較那格列奈低5-6和3倍。較少的代謝產(chǎn)物是那格列奈的二醇、異丙醇和酰基葡萄糖醛酸甙。只有那格列奈的少量異丙醇代謝產(chǎn)物具有活性，強(qiáng)度與那格列奈相當(dāng)。從目前體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)得出的數(shù)據(jù)表明：那格列奈主要由CYP2C9代謝(70%)，部分由CYP3A4代謝(30%)。4、排泄：那格列奈及其代謝產(chǎn)物的清除迅速?gòu)氐?。服藥?小時(shí)內(nèi)大約75%的[[sup]14[/sup]C]那格列奈可在尿中回收。大部分（83%）的[[sup]14[/sup]C]那格列奈在尿中排泄，另10%在糞便中排泄。大約所服藥物的6～16%以原形在尿中排泄。在健康志愿者和2型糖尿病患者中那格列奈血漿濃度迅速降低且那格列奈清除半衰期平均為1.5小時(shí)。與較短的清除半衰期相一致，那格列奈劑量加倍至240mg每日3次也無(wú)明顯蓄積。5、食物影響：餐后服用那格列奈，其吸收（AUC）程度不受影響。但吸收速度降低，表現(xiàn)為峰濃度（Cmax）降低和血漿達(dá)峰時(shí)間（Tmax）延遲。因此推薦餐前服用那格列奈。通常餐前1分鐘服用，也可餐前30分鐘內(nèi)服用。6、性別：男女之間未發(fā)現(xiàn)那格列奈藥代動(dòng)力學(xué)有臨床意義的差異。

【有效期】36月

【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20041649。

【生產(chǎn)企業(yè)】珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司。

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（實(shí)習(xí)編輯：李嘉穎）